166486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo-4H-benzo- (4,5)ciklohepta- (1,2-B) tiofén-2-ecetsav-származékok előállítására

5 166486 6 benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofént éterből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 82—83°. b) 100 g 2-klórmetil-9,10-dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofénnek 800 ml N.N-dimetil-5 formamiddal készült oldatához hozzáadunk 20 g finomra porított nátriumcianidot és 1 g nátriumjodidot. A keveréket 1,5 óra hosszat 100°-on keverjük, majd 20°-ra lehűtjük, és 4 liter víz és 2 liter éter keverékébe öntjük. A keveréket 1 óra hosszat keverjük, majd az éteres ol-10 datot elválasztjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó 9,10-dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2]tiofén-2-acetonitrilt éterből kristályosítjuk. Olvadáspontja 92—94°. Az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő a követ-15 kező I általános képletű vegyületeket a megfelelő II általános képletű nitrilekből: 6-klór-9,10-dihidro-oc-metil-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]tiofén-2-ecetsav. Elemi összetétel 20 számított: C =60,0%; H =4,1%; S = 10,0%; talált: C = 59,9%; H =4,3%; S = 10,2%. 6-Fluor-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2--ecetsav. Elemi összetétel 25 számított: C=62,5%; H=9,l%; S = 11,1%; talált: C=62,3%; H=9,0%; S = 11,2% 5-Metil-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2--ecetsav. Elemi összetétel 30 számított: C=67,l%; H=4,9%; S = ll,2%; talált: C=67,4%; H=5,0%; S = 11,1%. vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Elsősorban gyulladást csökkentő tulajdonságuk van. Például patkányokon végzett 1 napos karragén talp ödéma vizsgálatok során körülbelül 1—20 mg/kg adagban és patkányokon végzett granulómahólyag vizsgálatok során körülbelül 3—50 mg/kg adagban az izzadmányképződést gátolják. A találmány szerinti vegyületeket gyulladást csökkentő szerként, elsősorban gyulladásoknál, illetve ödémáknál az izzadmányképződés csökkentésére használhatjuk. Az alkalmazott adagok természetesen az anyag minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 1—30 mg/kg testsúly adagokkal. Ezeket az adagokat szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 50—300 mg. Például a perorális részadagok körülbelül 12—150 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Különösen előnyösnek bizonyult például a 4--oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]tiofén-2-ecetsav és sói. Az új vegyületeket, illetve vízoldható fiziológiailag elfogadható sóikat gyógyszerként magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítményekké feldolgozva használhatjuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. /. példa 9,10-Dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]tiofén-2-ecetsav. 19,0 g 9,10~dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-acetonitril, 20 ml jégecet, 20 ml tömény kénsav és 20 ml víz keverékét 4 óra hosszat keverés közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után 250 ml vízzel hígítjuk, metilénkloriddal kirázzuk, és a kapott savat a metilénkloridos kivonatokból 8%-os nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes lúgos oldatot 10—15°-on 2 n sósavval 3 pH értékre állítjuk, a kapott szuszpenziót metilénkloriddal kirázzuk, a kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A szilárd maradékot benzolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja bomlás közben 138—140°. A kiindulási anyagként használt 9,10-dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-acetonitrilt a következő módon állíthatjuk elő: a) 100 g 9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-ont 700 ml tömény sósav és 57 ml 40%-os formaldehid-oldat elegyében erős keverés és hűtés (10—15°) közben 8 óra hosszat hidrogénkloridgázzal telítünk. Ezután a keveréket 14—18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2,5 liter jeges vízbe öntjük, és több ízben kloroformmal extraháljuk. Kalciumkloridon való szárítás után a kivonatot bepároljuk, és a visszamaradó 2-klórmetil-9,10-dihidro-4-oxo-4H-2. példa 4-Oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-ecetsav. 4-Oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-acetonitrilt az 1. példában leírt módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja acetonból átkristályosítva 177—179°. A kiindulási vegyületet a következő módon állíthatjuk elő: a) 2-Klórmetil-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]tiofén, készül az 1. példa a) pontjával analóg módon 4H-benzo[4,5]-ciklohepta[l ,2-b]tiofén-4-onból. Olvadáspontja metanol és etanol elegyéből átkristályosítva 162— 164°. b) 4-Oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]tiofén-2-acetonitril készül az 1. példa b) pontjával analóg módon. Olvadáspontja benzolból átkristályosítva 165—167°. 3. példa 6-Klór-9,10-dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofén-2-ecetsav. 6-Klór-9,10-dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-acetonitrilt az 1. példával analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 142—143°. A kiindulási anyagként használt 6-klór-9,10-dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-acetonitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3