166481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív alfa-aminooxikarbonsavak és savaddiciós sóik előállítására
166481 a/2. DL-«-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-metil-vajsav rezolválása. 3,77 g (16,2 mól) DL-oe-(N-t~butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-metil-vajsavat (melyet az l.a/1. alatt leírt módon állítunk elő a DCH sóból) 40 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 1,09 g (8,1 mól) (+ )-amfetaminbázist. Az oldatot két óra hosszat 0 °C-on hagyjuk állni, majd a kivált kristályokat szűrjük, így 2,9 g (98%) diasztereomer sót kapunk, melynek olvadáspontja: 155—161 °C. A só többszöri száraz tetrahidrofuránból történő átkristályosításával 170—173 °C olvadáspontú és [aß? = +91° (c = 1; etanol) fajlagos forgatású termékhez jutunk. A sót éter és sósav oldattal megbontva D-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-metil-vajsavat nyerünk. Op.:86—87 °C [ag = + 87,5° (c = 0,9; etanol). A rezolválás anyalúgjából többszöri frakcionált kristályosítással nyerhető az L-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-metil-vajsav. Op.: 84—85 °C. [a]j* = —83° (c = 1; etanol). 4. példa Védett oc-aminooxi-kapronsavak a/l. DL-a-(N-terc-butiloxikarbonil-aminooxi)-kapronsav. 39 g (0,2 mól) DL-a-brómkapronsavat, 22,4 g (0,4 mól) káliumhidroxidot és 26,6 g (0,2 mól) N-terc-butiloxikarbonil-hidroxilamint az l.a/1. pontban leírt módon reagáltatunk és dolgozunk fel. így 29,82 g (35%) DL-a-(N-terc-butiloxikarbonil-aminooxi)4capronsav DCH sót nyerünk, amelyet a szokásos módon megbontva 12,5 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.:75—76 °C. a/2. DL-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-kapronsav rezolválása. 1,0 g (4 mól) DL-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-kapronsavat 10 ml száraz éterben oldunk és hozzáadunk 0,27 g (2 mól) ( + )-amfetamin bázist. Az oldatot másnapig 0 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált sót szűrjük. Súlya: 0,52 g (68%). Op.: 148—151 °C. [a]*? = + 40° (c = 1; etanol). A diasztereomer só száraz tetrahidrofuránból kristályosítható. Op.: 150—152 °C. [oc]2 D 8 = +48° (c = l; etanol). A sót éter és normál sósav között megoszlatva az éteres oldatból DCH hozzáadásával leválasztható a D-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-kapronsav DCH só. Op.: 122—123 °C. [aß8 = + 32° (c =0,7; etanol). 10 Az anyalúg feldolgozásával nyerhető az L-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-kapronsav DCH só. Op.: 124—126 °C. [a]TM = —24,5° (c = 1; etanol). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, új, optikailag aktív oc-aminooxi-karbonsavak és savaddíciós sóik — e képletben R 2—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy 4 15 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport esetében jelentése más, mint ß-metil-propilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű nitrogénen védett hidroxilamin származékot 20 — e képletben X jelentése benzil-, p-klórbenzil-, vagy terc-butil-csoport — és valamely (III) általános képletű racém a-halogén-karbonsavat vagy ennek optikailag aktív izomerjét 25 — e képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y jelentése halogénatom — valamely bázis jelenlétében és inert oldószeres közeg-30 ben reagáltatunk, majd az így kapott (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületet — e képletben X és R jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel — adott esetben rezolváljuk, majd az optikailag ak-35 tív izomereket savval kezeljük, a kapott savaddíciós sót kívánt esetben szabad bázissá, kívánt esetben egy kapott bázist más savaddíciós sóvá alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként nátriumhidroxidot 40 vagy káliumhidroxidot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ( + )-ß-fenil-izopropilaminnal, vagy (—)-N-metil-efedrinnel rezolválunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-45 ja, azzal jellemezve, hogy égy (IV) általános képletű vegyület savas kezelését szobahőmérsékleten sósavas etilacetáttal végezzük. 5. Az előzq igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése tuberkulosztatikus hatású gyógyszer-50 készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű optikailag aktív a-aminooxi-karbonsavat vagy valamely savaddíciós sóját ebben a képletben R jelentése azonos az 1. igénypont tárgyi körében megadottal — mint hatóanyagot 55 a gyógyszerkészítmények szokásos hígító-, hordozó-, töltő-, és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverünk. 1 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.2770.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 4
