166477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített piperidino-alkanol származékok előállítására
* 5 166477 6 mennyiségű hisztaminnal okozott pattanásokat 50% mennyiségben csökkenti. E vegyületek beadása egy órával megelőzte a hisztamin beadásának idejét. Példa ED60 száma Vegyület mk/kg í oe-(p-terc-butil-fenil)-4-(a-hidroxi--a-fenil-benzil)-piperidino-butan-1 -ol 1,6 2 4-(difenil-metilén)-a-(p-fluor-fenil)-piperidino-butan-1-ol 3,8 3 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-a-(p-fluor-fenil)- 1-piperidino-butan- l-ol 7,5 4 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-a-(2-tienil)-piperidino-butan-1-ol 9,7 Az 1., 3. és 4. példa szerinti vegyületeknek az a legkisebb mennyisége, amely szükséges ahhoz, hogy aeroszolos antigén okozta bronchiális görcsök kialakulását és a halál létrejöttét megakadályozza tengerimalacoknál a testsúly kg-jára számítva 1,0 mg, 2,0 mg és 4,0 mg orális beadás esetén. A fenti vegyületek példa-számozása megegyezik a találmány szerinti vegyületek előállítására megadott példák számozásával. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 4-helyettesített piperidinoalkil-ketonokat redukáljuk. A reakciót az A) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióban részt vevő vegyületekben szereplő R, R1 , n és Z szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyzik. Előnyös redukálószer a nátriumbórhidrid, a reakciót rendszerint rövidszénláncú alkohol oldószerekben célszerű végezni. Ilyen oldószerek a metanol, izopropilalkohol, terc-butanol és hasonló alkoholok. A reakcióidő 0,5 óra és 8 óra között változik, a reakcióhőmérséklet pedig 0 C°-tól az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedhet. Egyéb hidridek is használhatók redukáló szerként, így lítiumalumíniumhidrid és diborán, megfelelő oldószerben, így dietiléterben. Ez a redukció katalitikus redukcióval is elvégezhető. Redukálószerként, Raney-nikkel, palládium, platina vagy ródium katalizátor jelenlétében rövidszénláncú alkohol oldószerekben, ecetsavat vagy ennek vizes oldatát használjuk, de alkalmazhatunk alumíniumizopropoxidot is izopropanolban. Az (1) általános képletű arilszubsztituált piperidinoalkil-ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy 4-R1 -4--a-R-a-fenil-benzil/-piperidint egy Hal-(CH2 ) n -CO-Z általános képletű w-halogénalkil-aril-ketonnal reagáltatunk, ahol Hal jelentése halogénatom, R, R1 , n és Z jelentése pedig a fent megadott. A fenti reakciót alkoholos oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropilalkoholban, n-butanolban és hasonlókban keton-oldószerekben, például metil-izobutil-ketonban, szénhidrogénekben, például benzolban vagy toluolban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, például klórbenzolban végezzük, szervetlen bázisok, például nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, vagy egy szerves bázis, például trietilamin, vagy a szubsztituált piperidin feleslegének jelenlétében. Sok esetben előnyös katalitikus mennyiségű káliumjodidot adni a reakcióelegyhez. A reakció ideje általában 48 óra körüli, mely azonban 4 és 120 óra között változhat. A reakciót célszerűen 70 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az említett co-halogén-alkil-aril-ketonok a kereskedelemben kaphatók, vagy a megfelelő co-halogén-alka-5 noil-halogenidek és aromás vegyületek alumíniumklorid jelenlétében végzett reakciójával állíthatók elő. Ugyancsak előállíthatók szubsztituált femlcsoportot tartalmazó Grignard-reagens és co-halogén-alkanon-nitrilek reakciójával. 10 A 4-difenil-metilpiperidin és oe,a-definel-4-piperidin-metanol kiindulási anyagok, mikor is R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R1 pedig hidrogénatom, kereskedelemben kaphatók. A 4-difenil-metilénpiperidinek — mikor is R és R1 közösen egy további 15 kötést alkotnak — a,a-difenil-4-piperidin-metanolok ismert módon végzett dehidratálásával állíthatók elő. Azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben n értéke 2, előállíthatók Mannich-reakcióval is, <x,a-difenil-4-piperidin-metanol és CH3 — CO—Z általános 20 képletű metil-aril-ketonok — ahol Z jelentése a fent megadott — reakciójával is, formaldehid jelenlétében. A reakció alkalmas oldószere például a metanol, etanol, n-propanol, n-butanol stb. A reakciót kis mennyiségű ásványi sav például tömény sósav jelenlétében, 25 3—24, előnyösen 8 órán át, 50—100 C° hőmérsékleten végezzük. Az (1) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy megfelelően szubsztituált 1-piperidin-alkanon-nitrilt egy szerves fémvegyülettel, például aril-30 -Grignard-vegyülettel vagy egy arillítium-vegyülettel reagáltatunk, oldószerként például dietilétert vagy tetrahidrofuránt alkalmazva, majd az aril-4-szubsztituált-piperidino-alkil-ketont általánosan ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. A nitrilszármazékokat a megfe-35 lelően szubsztituált piperidinvegyület és halogén-alkilnitril reakciójával nyerjük. Ugyancsak előállíthatók azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben Z di-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoporttal vagy telített monociklusos heterocik-40 lusos csoporttal o- vagy p-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, megfelelő halogén-szubsztituált fenilszármazékokból, előnyösen fluorszármazékokból is, dialkilamin- vagy heterociklusos aminfelesleg alkalmazásával. Illékony aminők alkalmazása esetén az amin 45 átbuborékolható a megfelelő halogén-szubsztituált fenilszármazék dimetilszulfoxiddal készített oldatán, 100 C° hőmérsékleten, 4—8 órán át. Ha magasabb forráspontú aminokat alkalmazunk, például piperidint, az aminfelesleg alkalmazható bázisként, reagensként és ol-50 dószerként egyaránt, és a reakciót az amin forráspontján végezzük, 4—24 órán át. A következő példák a találmány közelebbi szemléltetésére szolgálnak. 55 1. példa a-(p-terc-butil-fenil)-4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino-butan-1-ol 60 60 g (0,12 mól) 1200 ml metanolban oldott 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil>piperidino]-hutirofenon-hidrokloridhoz addig adunk metanolos káliumhidroxid-oldatot, míg az oldat bázisos nem lesz. Az oldatot ezután keverés közben jeges fürdőben lehűtjük 65 és adagonként 5 g (0,13 mól) nátriumbóihidridet adunk 1 3
