166457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-(5-1H-tetrazolil)-kromoniloxi]-2-hidroxi-1-fenoxi-propán-származékok előállítására
3 166457 4 1 -(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3 -[2-(5-1 H-tetrazolil)-kromon-7-il-oxi]-propán-nátrium-só; l-[2-(n-propil)amino-fenoxi]-2-hidroxi-3-i 2-(5-lH-tetrazolil)-kromon-7-il-oxi]-propán; 1 -(2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-1 H-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán; l-(2,5-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-lH-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán; 1 -(2,4-diklór-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-1 H-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán; l-(3-trifluormetil-fenoxi)-2-hidroxi-3-[3-(5-lH-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán; l-(3-metoxi-4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-lH-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán. Az I általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R x és R2 jelentése a fenti, egy oldószerben, mint amilyen az etanol, kloroform, vagy ezek elegye, —5 és +5 °C hőmérsékleten ammóniával reagáltatunk, majd a kapott III általános képletű amid-vegyületet 65—75 °C hőmérsékleten egy reagens-eleggyel, így p-toluolszulfonilklorid és piridin, p-toluolszulfonilklorid és kollidin vagy p-toluolszulfonilklorid és lutidin elegyével reagáltatjuk dimetilformamidban, majd a kapott IV általános képletű nitril-vegyületet, ahol a 2-hidroxi-csoport formilezve van, nátriumaziddal és ammóniumkloriddal vagy lítiumkloriddal reagáltatjuk egy szerves oldószerben mint amilyen a dimetilformamid, dimetilszulfoxid, vagy dimetilacetamid, reagáltatjuk, majd a kapott V általános képletű vegyületet ahol X® jelentése nátrium-, lítium-, vagy ammónium-ion, egy híg ásványi savval kezeljük. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a VI képletű dihidroxi-acetofenont egy VII általános képletű (szubsztituált-fenil)-glicidiléterrel, ahol Rx és R 2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott VIII általános képletű bisz(szubsztituált-fenoxi)-propánt dietiloxaláttal reagáltatjuk, majd a kapott IX általános képletű közbenső terméket egy ciklizáló eleggyel mint amilyen például a koncentrált sósav és egy 1—4 szénatomos alkohol elegye, reagáltatjuk. A III és IV általános képletű vegyületet a kiindulási termék előállításához használjuk fel. A III általános képletű vegyületek közül célszerűen az alábbiakat állítjuk elő: l-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; l-(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; l-(4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; l-[2-(n-propil>fenoxi]-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; l-fenoxi-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; l-(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-6-il-oxi)-propán; l-(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-7-il-oxi)-propán; és l-[2-(n-propil)-fenoxi]-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-7-il-oxi)-propán. AIV általános képletű vegyületek közül célszerűen az alábbiakat állítjuk elő: l-fenoxi-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-5-il-oxi)-propán; l(4-ciano-fenoxi)-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-5-il-oxi)-propán; 5 l-(4-klór-fenoxi)-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-5-il-oxi)-propán; l-(4-nitro-fenoxi)-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-5-il-oxi)-propán; l-[2-(n-propil)-fenoxi]-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-10 -5-il-oxi)-propán; l-(4-ciano-fenoxi)-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-6-il-oxi)-propán; l-(4-ciano-fenoxi)-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-7-il-oxi)-propán; és 15 l-[2-(n-propil)-fenoxi]-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-7-il-oxi)-propán. Az I általános képletű vegyületek figyelemre méltó antiallergiás hatással rendelkeznek és az allergia, asztma, és némely gyulladásos állapot kezelésére alkalmazhatók. 20 A vegyületek használhatók az autoimmun betegségek esetében is. Kísérleti állatoknál az antiallergiás hatást az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelő sóinak alkalmazásával hozzuk létre. A vegyületeket inhalációval, injekcióval, vagy más megfelelő mó-25 don alkalmazzuk. Antiallergiás hatást hozunk létre a következő vegyületekkel: 1 -(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-1 H-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán, vagy e vegyület nátrium sója, l-(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2(5-lH-tetrazolil)-30 -kromon-6-il-oxi]-propán; vagy 1 -(4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-3- [2-(5 -1 H-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán. A hatásos dózis 0,075 és 2,25 [xmól/kg között van. A találmány szerinti vegyületek antiallergiás hatását 35 patkányokon, passzív bőr-anafilaxis vizsgálattal (a továbbiakban PCA) értékeltük. A vizsgálatokhoz antigénként tojásfehérjét alkalmaztunk. A PCA egy kísérletes úton létrehozott allargiás reakció, amely a vizsgálati állat bőrén fejlődik ki, az antigén 40 intravénás beadása után. A PCA intenzitásának értékeléséhez a pörsenés átmérőjét diaméterrel mérjük. A PCA- vizsgálat részleteit az alábbi tanulmányok írják le: Mota I., Life Sciences; 1, 465 (1963); Ogilive B.: Immunology, 12, 113 (1967). 45 A vegyületek esetében mért ID50 értékeket a következő táblázat foglalja össze. IDg,, jelenti azt a dózist, amely az antigén által kiváltott pörsenés átmérőjét 50%-kal csökkenti. Összehasonlító vegyületként dinát-Példaszám (JÍ mól/kg) (fi mól/kg) LD„/ir>„ 3. 1,8 =- 1,8 > 1 6. 0,075 >1182 =- 15,760 7. 0,075 =-1851 =-24680 <2469 < 32920 18. =•25,0 =- 493 < 19,7 15. 4,0 =- 4 =- 1 12. 0,54 =- 968 =- 1825 24. 2,25 =-1051 > 467 27. 0,58 > 470 =- 810 < 810 < 1396 DSCG 1,7 =-1953 > 1149 2
