166453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált -CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált -Penam-3-karbonsav-származékok előállítására
3 166453 4 A III általános képletű kiindulási anyagot 7-imino vagy 6-imino vegyületből állíthatjuk elő. E vegyületeket erős bázis alkalmazásával aktiváljuk. Erős bázisként célszerűen szervetlen bázist, mint nátriumhidridet, fenil-lítiumot, terc-butil-lítiumot vagy hasonlót alkalmazunk. A fenti három vegyület alkalmazása különösen előnyös. A bázist a kiindulási anyag oldatához adjuk alacsony hőmérsékleten ( —100 és — 60 °C között) inert atmoszférában. Közömbös oldószerként tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy hasonló oldószert alkalmazunk. Általában ekvivalens mennyiségű bázist használunk fel, amikor erős elszíneződés következik be az oldatban. A színképződés jelzi, hogy a szóképződés megindult. Az aktív közbenső terméket nem különítjük el, hanem közvetlenül használjuk fel a reakcióban. Az oldathoz brómozó vagy klórozó szert adunk, így N-brómszukcinimidet, N-brómacetamidot vagy molekuláris brómot. Hasonlóképpen jól alkalmazható a terc-butil-hipoklorit vagy perklórmetil-hipoklorit. A halogénező szereket az intermedierrel ekvimolaris mennyiségben alkalmazzuk. A reakció azonnal végbemegy, ezt a színváltozás is mutatja. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C és szobahő-mérséklet közötti hőmérsékletre melegítjük fel. A reakciótermék a III általános képletű halogénezett közbenső termék. Ez a vegyület viszonylag állandó, de célszerű az elkülönítést elkerülni. A továbbiakban oldat formájában használjuk fel. A III általános képletű közbenső termék előállítása nem képezi a találmány tárgyát. A III általános képletű halogén közbenső terméket megfelelő nukleofil reagenssel kezelve egy IV általános képletű származékot állítunk elő. Az alkalmazott reagens az Rx csoport minőségétől függ. Abban az esetben, ha Rx jelentése metoxi, reagensként metanolt alkalmazunk. Célszerűen a reakcióelegy tartalmazhat egy további komponenst is, amely a keletkező hidrogénbromid megkötését biztosítja. A hidrogénbromid megkötésére alkalmazhatunk ezüstoxidot, minthogy az ezüst-halogenidek a reakcióelegyben nem oldhatóak. Mindazonáltal számos bázikus anyag, mint báriumoxid, kalciumoxid, rézoxid, vagy trietilamin szintén alkalmazható a reakcióban. Abban az esetben, ha metanolt alkalmazunk, célszerű ezüstoxidot használni. A három komponens mennyiségét változtathatjuk, mindazonáltal célszerű a nukleofil reagenst a III általános képletű intermedierhez képest feleslegben alkalmazni, hasonlóképpen feleslegben alkalmazzuk az ezüstoxidot is. A reakció végén, amely gyorsan, szobahőmérsékleten végbemegy, a IV általános képletű nyersterméket kapjuk. AIV általános képletű vegyületet acilezve, megkapjuk az I általános képletű 7-acilamino-vegyületet. Ebben a reakcióban a savhalogenidet vagy savhidridet feleslegben alkalmazzuk. Savhalogénként alkalmazhatunk fenilacetilkloridot vagy tienilacetilkloridot. A reakciót közömbös oldószerben, célszerűen fémkatalizátor jelenlétében 0 és — 15 °C közötti hőmérsékleten végezzük, bár a reakció hőmérséklete — 20 és + 20 °C között lehet. A végterméket ismert eljárásokkal különítjük el vékonyrétegvagy oszlop-kromatográfiával. Az acilezéshez fémkatalizátort alkalmazunk. A folyamatot célszerűen két lépésben végezzük, az első lépésben a katalizátort az oldószerrel visszük be a reakcióelegybe. A Schiff-bázist közömbös poláris oldószerben — mint tetrahidrofurán, dimetilszulfoxid, dioxán, dimetilformamid, metanol, etanol, metilénklorid vagy kloroform — oldjuk. Ezt követően kismennyiségű vízzel elegyítjük olyan arányban, hogy az oldószer víz aránya mintegy 5 5—6: 1 legyen. Ezt követően adjuk hozzá a fémkatalizátort. Ezt a katalizátort ML3n -nel jelöljük, ahol M jelentése egy fém, mint palládium, platina, nikkel, ruténium, ródium, kobalt vagy vas, az L jelentése halogénatom, karbonil-csoport, ciklopentadienil-, fenilciano-10 csoport, n jelentése egy egész szám, amelyet a vegyértékviszonyok határoznak meg. Célszerűen palládiumot vagy platinát alkalmazunk, halogénként kloridot használunk. Legalkalmasabbnak mutatkozott a palládiumklorid katalizátor alkalmazása. A Schiff-bázis mennyi-15 ségére vonatkoztatva fél — egy mól ekvivalens mennyiségű katalizátort használunk, a felesleg alkalmazása nem kedvezőtlen. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1—5 óra hoszszat keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett 20 nyomáson elűzzük. A maradékot petroléterrel vagy más közömbös oldószerrel felvesszük. A maradékból kikristályosodó anyag a fémből és a cefalosporánsav (vagy penicillin)-származékból áll. A maradékot ezután poláris oldószerben, így metilénkloridban, kloroformban, 25 etilacetátban vagy dietiléterben oldjuk és 0—15 °C-ra lehűtjük. Egy szerves bázis feleslegét, mint piridint, trietilamint vagy triizopropilamint adunk hozzá, ezt követően mintegy ekvimolaris mennyiségű savhalogeniddel vagy savanhidriddel hozzuk össze. A reakcióelegyet ala-30 csony hőmérsékleten további 10—20 percig keverjük, majd hagyjuk hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel. A reakcióterméket a fentiekben leírt tisztítási eljárásokkal különítjük el. A fent leírt reakciót adott esetben egy lépésben is el-35 végezhetjük. Az oldószer eltávolítása nélkül az első lépésben a reakcióelegyet lehűtjük és a bázist, majd a savhalogént hozzáadjuk. A reakció kedvezőbb hozammal megy végbe, és a végtermék tisztasága megfelelőbb, ha a reakciót két lépésben végezzük el. 40 A kiindulási anyagként alkalmazott 7-(szubsztituált-benzilidénamino)-cef-3-em-4-karbonsav-származékot szintén könnyen előállíthatjuk. Az egyik megoldásnál a Christensen, Firestone és Johnston által kidolgozott eljárás szerint járunk el. 45 A kiindulási anyagot vagy 6-amino-penicillánsavból vagy 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból állítjuk elő. A cef-3-em-4-karbonsav 3-as helyzetű szubsztituense nem befolyásolja az eljárást. A reakcióhoz reagensként aromás aldehidet, célsze-50 rűen benzaldehidet alkalmazunk. Alkalmazhatunk továbbá az orto- és para-helyzetben legalább egy elektronegatív szubsztituenst tartalmazó reagenst is. Karbonilcsoportot tartalmazó vegyületként használhatunk aldehideket és ketonokat, mint acetont, hexafluoracetont 55 vagy klorált, ezek stabil imino-származékot képeznek. A kiindulási anyagot és az aromás aldehidet megközelítőleg ekvimolaris mennyiségben közömbös oldószerben keverjük össze. Oldószerként alkalmazhatunk dioxánt, etilalkoholt, acetonitrilt, dimetilformamidot, dimetil-60 formamidot, dimetilszulfoxidot, benzolt, toluolt és így tovább. Az aldehidet szükség esetén feleslegben használjuk. A reakció szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának hőmérséklete közötti tartományban megy végbe. Minthogy a kondenzációs reakció egyensúlyi 65 folyamat, és minthogy a képződött termékek egyike víz. 2
