166451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. III. 16. (ME—1476) Módosítási elsőbbsége: 1973. IX. 20. (14595/73) Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. V. 31. 166451 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 55/06 Feltalálók: Baldwin John J. vegyész, Lansdale, Novello Frederick C. vegyész, Berwyn, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonosok: Merck and Co., Inc. Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás triazol-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás olyan 1,2,4-triazolok előállítására, amelyek 3- és 5-helyzetben szubsztituáltak és adott esetben az 1-helyzetben is szubsztituáltak lehetnek, ezek a vegyületek köszvényt gyógyító és anti-hiperurémiás szerek. 5 A köszvény embereken és alacsonyabbrendű állatokon, különösen madarakon és csúszómászókon léphet fel és az jellemzi, hogy a purin metabolizmus rendellenessé válik és a vérben húgysavfelesleg lép fel, akut arthritis jelentkezik és mészlerakódások képződnek az 10 ízületek porcogóiban. Ezek a lerakódások főként karbamátokból vagy húgysavból állnak. A hiperurémia olyan állapot, amelyet az jellemez, hogy a vérben feleslegben levő húgysav van jelen. A húgysavnak nincs biokémiai funkciója a szervezet- 15 ben, csak a purin metabolizmusának a végterméke. Ismeretes az irodalomból, hogy a purin bázisok, az adenin és guanin, amelyek számos kémiai reakcióban kulcsszerepet játszanak, húgysavat hoznak létre a szervezetben. Az adenilsav és guanilsav a lebontó metabolikus 20 enzimek hatására szabad purin bázisokká alakulnak. A szabad purin bázisok egy része purin ribonukleotidokká alakul és a visszamaradó rész szabad bázisokká, xantinná és hipoxantinná bomlik. Egy egyszerű enzim, a xantinoxidáz, mind a xantint, mind a hipoxantint a ki- 25 ürítés számára húgysavvá alakítja. Bár a humán purin bioszintézis a formil-glicinimid-ribotid állapotban glutamin antagonistákkal, azaszerinnel és 6-diazo-5-oxo-l-norleucinnal gátolható, számos nem kívánatos mellékreakció miatt nem használha- 30 tók ezek a vegyületek erre a célra. Az utóbbi években jelentős haladás tapasztalható a húgysavszint betegekben való szabályozásában gyógyászati szerek alkalmazásával. A húgysav szintézist hatásosan blokkolták allopurinol, 4-hidroxipirazolo[3,4-d]pirimidin alkalmazásával, ez a vegyület a hipoxantin szerkezeti izomerje. Az allopurinol a xantinoxidáz enzim specifikus inhibitora, ez az enzim a felelős a hipoxantinnak és xantinnak húgysavvá való átalakításáért. Ha ezt a vegyületet adagoljuk, olyan személyeknek, akik köszvényben szenvednek, a közvetlen hatás az, hogy a húgysav egy része, amely normálisan a vizeletbe kerülne, oxipurinokkal, hipoxantinnal és xantinnal helyettesítődik, így jelentősen csökken a húgysavtartalom a szérumban és a vizeletben. Köszvényben szenvedőknek az azatioprint is adagolták, hogy csökkentse a túlzott purin szintézist, amely abnormális mennyiségű húgysavat állítana elő. Köszvény kezelésére egyéb vegyületeket is alkalmaztak, így acetilszalicilsavat, tiofenilpirazolidint és fenilbutazont. A köszvény kezelésére használt vegyületek közül azonban sok, bár enyhíti a gyulladást és az egyéb kísérő szimptómákat, nem hat azokra a tényezőkre, amelyek előidézik a köszvényes arthiritist vagy hiperurémiát. így olyan vegyületekre van szükség, amelyek a köszvény megelőző kezelésére használhatók, valamint egyéb olyan abnormális állapotok kezelésére, amelyek hiperurémáival járnak. Azt találtuk, hogy az I és la általános képletű új vegyületek értékes köszvényt gyógyító és anti-hiperurémiás 166451 1
