166425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-ecetoxi- 6alfa-fluor- 4-pregnén -3,20-dion-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. V. 02. (11—145) Lengyelországi elsőbbsége: 1972. V. 02. (P—155078) Közzététel napja: 1974. VIII. 28. Megjelent: 1976. V. 31. 166425 Nemzetközi osztályozás • C 07 c 169/3* Feltalálók: Ksiezny Czeslawa Danuta vegyész, Skibinska Maria oki. vegyészmérnök, Warszawa, Wajcht Józef oki. vegyészmérnök, Jelenia Gora, Uszycka-Horawa Teresa oki. vegyészmérnök, Jaworska Romana dr. vegyészmérnök, Smolinska Jadwiga dr. vegyész, Strzelecka Teresa vegyésztechnikus, Warszawa, Lengyelország Tulajdonos: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Warszawa, Lengyelország Eljárás 21-acetoxi-6a-fluor-4-pregnén-3,20-dion-származékok előállítására i Á találmány tárgya új eljárás 21-acetoxi-6a-fluor-4--pregnén-3,20-dion-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az I általános képletű 21-acetoxi-6oc-fluor-4-pregnén-3,20-dion-származékok — ahol — Rx

hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, — R2

jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkü-csoport, vagy — Rj és R2

együtt izopropilidéndioxi-csoportot alkotnak — előállítására vonatkozik. Az I általános képletű vegyületek legnagyobb része ismert, és ismert gyulladáscsökkentő anyagok, pl. a 16a,17a-acetonid-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-tetrahidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion (Fluocinolonacetonid) és a 6a,9«-difluor-16a-metil-11 ß, 17«,21 -trihidroxi-, 14-pregnadién-3,20-dion (Flumetason) előállításánál köztitermékek. Az I általános képletű vegyületek előállítása 3(3-hidroxi-5-pregnén-20-onból (Pregnenolon), valamint a Pregnenolon származékaiból, például epoxipregnenolonból ismert, és lényege, hogy először a szteroidváz 21-helyzetébe acetoxi-csoportot, majd a 6-helyzetébe fluoratomot visznek be. Ennek során a Pregnenolont vagy származékait brómozzák, a kapott 5,6,21-tribróm-származék 5- és 6-helyzetű brómatomjait lehasítják, és ezzel egyidejűleg a 21-helyzetű brómatomot nátrium-jodiddal végzett kezeléssel jódatomra cserélik, majd az így kapott 21-jódozott Pregnenolon-származékban a 21-helyzetű jódatomot kálium-acetáttal végzett kezelés* sei acetoxi-csoportra cserélik [Julian, F. L. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 72, 5145 (1950)]. Az így kapott 21-acetoxilezett Pregnenolon-származék 6-helyzetében fluoratom vihető be, ha a vegyület 5(6)-5 -helyzetű kettős kötését brómfluorozzák, ezt követően a 3ß-hidroxil-csoportot oxidálják, a 4,5-helyzetben dehidrobrómoznak és fluoratomot izomerizálják [Crabbe, P. és munkatársai: Bull. Soc. Chim. Belg., 70, 271 (1961)], vagy ha a vegyület 5(6)-helyzetű kettős kötésére a fluort 10 cisz-addicionáltatják a vegyület és hidrogén-fluorid, valamint ólom-tetraacetát vagy ólom (IV)-oxid reagáltatása útján, majd oxidálnak és a 4,5-helyzetben dehidrofluoroznak [Bowers, A. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc, 84, 1050 (1962)]. További lehetőség, hogy a 21-15 -acetoxilezett Pregnenolon-származékot 5a,6a-oxiddá alakítják, majd az utóbbi vegyületet hidrogén-fluoriddal valamilyen Lewis-bázis vagy bór-trifluorid jelenlétében fluorhidrinné alakítják, majd a fluorhidrint egymást követően a 3-helyzetű hidroxil-csoport oxidálásával, a 4-20 és 5-helyzetben végzett dehidratálással, és a fluoratom izomerizálásával 21-acetoxi-6a-fluor-4-pregnén-3,20-dion-származékokká alakítják [Mills, J. S. és társai: J. Am. Chem. Soc, 81, 1264 (1959)]. A fentiekben ismertetett eljárások foganatosítása kö-25 rülményes, az eljárások foganatosításához sok lépés szükséges, továbbá az 5(6)-helyzetű kettős kötést brómozással védeni kell a 21-helyzetű szubsztituens bevitele előtt, valamint ezt követően el kell távolítani az így bevitt védőcsoportot a 6-helyzetű fluoratom bevitele előtt. 30 Az T általános képletű vegyületek hozama így igen ala-166425 1