166421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bicikloheptén-7-SZIN-karbaldehid-származékok előállítására
7 166421 8 szulfolánban vagy hexametilfoszforsav-triamidban, vagy pedig a Raney-nikkel említhetők. Egy másik lehetséges reakciósor 7-acetoximetilén-5--klór-biciklo[2,2, l]hept-2-én-5-karbonilkloridból, tehát az R1 helyén klóratomot, R 2 helyén klórformil-csoportot és R3 helyén acetoxi-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületből indul ki; ezt a vegyületet valamely metanolos amin-oldattal, például metanolos ammónia-oldattal kezeljük, majd a terméket savas kezelésnek vetjük alá és így az R1 helyén klóratomot és R 2 helyén karbamoil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű amidon keresztül a megfelelő (XII) általános képletű, R1 helyén klóratomot és R 2 helyén karbamoil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű anti-aldehidet kapjuk. Ezt az anti-aldehidet a fent a megfelelő ciano-aldehidre vonatkozólag leírt eljárással a (XVa) képletű ketonná alakítjuk, a megfelelő szin-aldehiden és ennek dimetilacetálján keresztül. Egy további lehetséges reakciósorozat esetében 7-acetoximetilén-5-klór-biciklo[2,2,l]hept-2-én-5-karbonsav-metilészterből, tehát a (XI) általános képletnek megfelelő, R1 helyén klóratomot, R 2 helyén metoxikarbonilcsoportot és R3 helyén acetoxicsoportot tartalmazó vegyületből indulunk ki, és ezt a fent leírthoz hasonló módszerrel a megfelelő anti-aldehiddé, vagyis az R1 helyén klóratomot és Ra helyén metoxikarbonil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, majd ezt az ugyancsak megfelelő (X) általános képletű szin-aldehiddé izomerizáljuk. Ezt a szin-aldehidet dimetilacetál-alakban védjük és a metoxikarbonil-csoportot ammóniával való kezelés útján amiddá alakítjuk, majd ennek hidrolízise útján kapjuk — a fent leírt módon — a (XVa) képletnek megfelelő ketont. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 35,8 g (0,16 mól) 7-acetoximetilén-5-klór-biciklo[2,2,l]hept-2-én-5-karbonitrilt — [(XI), R1 = klóratom, R2 = ciano-, R 3 = acetilcsoport] — 360 ml dioxánban oldunk (a dioxánt előzőleg „0" fokozatú bázisos alumíniumoxidon történő szűréssel, majd argonos öblítéssel tisztítjuk), az oldathoz azután 80 ml (0,16 mól) 2 n sósavoldatot (előzetesen argonnal öblítve) adunk; ily módon halványsárga színű oldatot kapunk. Ezt az oldatot további 30 percig öblítjük argonnal, majd olajfürdőn melegítjük oly módon, hogy az oldat hőmérséklete 85+3 C° legyen. Az oldatot argon-légkörben 4 napig tartjuk ezen a hőmérsékleten. A dioxánt ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a folyékony maradékot telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyhez 200 ml vizet és 120 ml metilénkloridot adunk, a kapott szuszpenziót „Celite" szűrőanyagon keresztül leszűrjük, majd a szűrletből a szerves oldószeres réteget elkülönítjük és a vizes réteget 4 x 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres rétegeket egyesítjük, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk; ily módon barna színű olajszerű termék alakjában kapjuk az 5-klór-5-ciano-biciklo[2,2,l]hept-2-én-7-szin-karbaldehid, vagyis az R1 helyén klóratomot, R2 helyén pedig cianocsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyület 5-exo- és 5-endo-izomerjeinek az elegyét. Hozam: 52%. Ez az aldehid-elegy Merck 0,25 mm szilikagél-lemezen 5 történő vékonyréteg-kromatografálás során (metilénkloridot alkalmazva eluálószerként) két foltot mutat, Rf = 0,2 és 0,3. Ezeket a foltokat oly módon hívjuk elő, hogy a lemezeket cériumszulfát-oldattal permetezzük, majd melegítjük. A deuterokloroformban felvett mag-10 mágneses rezonancia-színképen az aldehid-elegy a következő S-értékeket mutatja : 1,79 és 2,26, 1H, dublett, J = 14 Hz, endo-hidrogén C6 -on; 2,48 és 2,84, 1H, kettős dublett, J = 14 és 6 Hz, exo-15 hidrogén C6 -on; 2,85 és 3,07, 1H,'szingulett, hidrogén C7 -en; 3,42, 1H, széles szingulett, hídfő-helyzetű hidrogén; 3,66 és 3,80, 1H széles szingulett, hídfő-helyzetű hidrogén; 20 6,0—6,6, 2H, komplex multiple», olefin hidrogének; 9,50 és 9,57, 1H, dublett, J = 1 Hz, aldehidhidrogén. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 7-acetoximetilén-5-klór-biciklo[2,2,l]hept-2-én-5-karbonitrilt a következő módon állítjuk elő: 25 61 g (0,45 mól) nyers alfa-acetoxi-fulvént — [(XIII) R3 = acetilcsoport] — 450 ml benzolban oldunk (a benzolt előzőleg 4A molekula-szűrőn szárítjuk), majd az oldathoz 235 g (2,68 mól) frissen desztillált 2-klór-akrilnitrilt és 250 mg hidrokinont adunk. Az így kapott 30 oldatot argon-légkörben 21 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor is sötétbarna színű olajszerű maradékot kapunk, ezt „Florisil" adszorbenssel (1 kg) töltött oszlopon keresztül történő 35 szűréssel tisztítjuk, eluálószerként metilénkloridot alkalmazunk. Ily módon 7-acetoxi-metilén-5-klór-biciklo[2,2,l]hept-2-én-5-karbonitrilt kapunk halványsárga színű olajszerű termék alakjában amely az 5-exo- és 5-endo-izomerek elegye; Merck szilikagél-lemezen történő vé-40 konyréteg-kromatografálással, metilénkloriddal eluálva Rf = 0,4. A termék deuterokloroformmal felvett magmágneses rezonancia-színképe az alábbi S-értékeket mutatja: 1,7—2,9, 2H, komplex, protonok C6 -on; 45 2,08 és 2,09, 3H, komplex, metil-protonok; 3,3—4,2, 2H, komplex, hídfő-protonok; 6,1—6,7, 2H, komplex, gyűrűs olefin protonok; 6,81 és 6,82, 1H, komplex, „acetoxi-metilén" olefin proton. 50 A találmány szerinti eljárással, a fent leírt módon előállított 5-klór-5-ciano-biciklo[2,2, l]hept-2-én-7-szin-karbaldehidet a következő módon alakíthatjuk át a prosztaglandinok szintézisében kiindulási anyagként felhasználható, Corey és munkatársai (J. Am. Chem. Soc. 93, 55 1491, 1971) által leírt 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furan-4ß-karbaldehiddé: 15 g (0,08 mól) 5-klór-5-ciano-biciklo[2,2,l]hept-2-én-7-szin-karbaldehíd — [(X) R1 = klóratom, R 2 = ciano-60 csoport] — 26 g (0,25 mól) ortohangyasav-trimetilészter és 710 mg (4 millimól) p-toluol-szulfonsav elegyét 500 ml metanolban oldjuk és az oldatot 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a 65 maradékként kapott olajat nagyvákuumban (olajszi-4
