166421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bicikloheptén-7-SZIN-karbaldehid-származékok előállítására
3 166421 4 szintézisbe való alkalmazása útján; ezáltal elérhető, hogy 1. nem lép fel a kiindulóanyag izomerizálódásának a lehetősége; 2. a Diels—Aider reakcióban nem keletkezik 1-helyettesített biciklo[2,2, ljheptén-származék; 3. a végső reakciólépésben a (IX) képletű aldehid előállítása során eltávolítandó védőcsoport olyan természetű, hogy az szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson, veszélyes reagensek alkalmazása nélkül könnyen eltávolítható. A találmány szerinti eljárásban kulcs-termékként egy (X) általános képletű bicikIoheptén-7-szin-karbaldehid szerepel; e képletbenR1 halogénatomot, R 2 pedig ciano-, karbamoil-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxikarbonilvagy az alkil-csoportban 1—6 szénatomos N-alkilkarbamoil-csoportot képvisel. (E leírásban a ,,-szin-" megjelölés olyan helyettesítőkre vonatkozik, amelyek térbelileg a 7-helyzetű C-híd ugyanazon oldalán állnak, mint a kettőskötés.) A szerkezeti képletekben a hullámvonallal jelölt kötések azt jelentik, hogy az R1 és R 2 csoportok egyike exo-konfigurációban, a másik csoport pedig endo-konfigurációban áll, vagyis az ilyen képletek az 5-helyzetű szénatom szempontjából izomer vegyületek elegyét képviselik. Meg kell jegyezni továbbá azt is, hogy a (X) és a következő további általános képletek racemátokat képviselnek, amelyekből azonban rezolválás és az alább ismertetendő további reakciók útján a természetes prosztaglandin-sorbeli optikailag aktív vegyületekhez juthatunk. A (X) általános képletű vegyületekben R1 helyén halogénatomként például klór- vagy brómatom, R2 helyén alkoxikarbonil-csoportként például metoxikarbonil-csoport, N-alkilkarbamoil-csoportként pedig például N-metilkarbamoil-csoport állhat. A (X) általános képletnek megfelelő új bicikloheptén-7-szin-karbaldehidek sorában különösen előnyösek azok, amelyek R1 helyén klór- vagy brómatomot, R 2 helyén pedig ciano-, karbamoil- vagy metoxikarbonil-csoportot tartalmaznak; különösen kiemelendők ezek sorában a következő vegyületek: 5-klór-5-ciano-biciklo[2,2,l]hept-2-én-7-szin-karbaldehid, 5-klór-5-karbamoil-biciklo[2,2,l]hept-2-én-7-szin-karbaldehid, 5-klór-5-metoxikarbonil-biciklo[2,2,l]hept-2-én-7-szin-karbaldehid. A találmány tárgya izomerizálási eljárás új (X) általános képletű bicikloheptén-7-szin-karbaldehidek előállítására (XII) általános képletű heptén-7-anti-karbaldehidekből. Az izomerizálást például úgy hajthatjuk végre, hogy: valamely (XI) általános képletű vegyületet — e képletben R1 és R 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R3 pedig legfeljebb 7 szénatomos alkil-, alkanoil-, alkánszulfonil- vagy arilszulfonil-csoportot képvisel — savas hidrolízisnek vetünk alá. A reakciókörülmények megfelelő megválasztása mellett a kezdetben képződő (XII) általános képletű bicikloheptén-7-anti-karbaldehid — ahol R1 és R 2 jelentése a fentivel egyező — lényeges mértékű bomlás nélkül a megfelelő (X) általános képletű bicikloheptén-7-szin-karbaldehiddé izomerizálódik. Eljárhatunk úgy is, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a fentivel egyező — oldószerben valamely R4 R 5 NH általános képletű aminnal — e képletben R 4 és R5 hidrogénatomot vagy legfeljebb 15 szénatomos alkil-, aralkil- vagy árucsoportot képviselnek — reagáltatunk, majd a terméket hidrolizáljuk. A (XI) általános képletű vegyületek R3 helyén például terc-butil-, metánszulfonil-, toluol-p-szulfonil- vagy 5 acetil-csoportot tartalmazhatnak. A fenti izomerizálási eljárás első változata esetében célszerűen alkalmazandó sav és a célszerű reakciókörülmények példájaként az R1 helyén klóratomot, R 2 helyén cianocsoportot és R3 helyén acetilcsoportot tartalmazó 10 (XI) általános képletű vegyület hidrolízisét 1 rész 2 n sósav és 4 rész dioxán elegyében, 85 C° körüli hőmérsékleten, körülbelül 4 napig tartó reakcióidővel folytathatjuk le. A (XII) általános képletű vegyületek (X) általános 15 képletű bicikloheptén-származékokká való izomerizálódásának előrehaladását célszerűen magmágneses rezonancia-színkép-vizsgálattal követhetjük; ennek során a 8 9,50 és 9,57 értékeknél megjelenő jeleket figyeljük meg, amelyek a kívánt sztereokémiái szerkezetet mutató 20 7-helyzetű szénatomot tartalmazó (X) általános képletű aldehid-protonjának felelnek meg. Megjegyezendő, hogy a találmány kiterjed a második eljárás-változat oly kiviteli módjaira is, amelyek során az aldehidnek az aminnal való reagáltatása egy, például 25 Schiff-bázis szerkezetű, aldehid-amin adduktot eredményez, amely elkülöníthető és ebben az állapotában alkalmazható az izomerizálási reakcióhoz, valamint az oly kiviteli módokra is, amelyek során az aldehid-amin adduktot in situ képezzük és nem különíthetjük el a 30 reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárásban felhasználható R4 R 5 NH általános képletű aminők példáiként aromás primer és szekunder aminők, mint anilin, p-klóranilin, p-toluidin és N-metilanilin említhetők. 35 Oldószerként az eljárásban például alkanolok, mint metanol, etanol, izopropanol vagy terc-butanol, továbbá klórozott alifás szénhidrogének, mint metiléndiklorid alkalmazhatók. Előnyös, ha a reakcióelegy pH-értékét 6-nál kisebbre, célszerűen 4 és 5 közé állítjuk be, vala-40 mely sav, például alkánsav, mint jégecet hozzáadása útján. Az R4 R 5 NH általános képletű amin a (X) általános képletű aldehid egy ekvivalensére számítva 0,1 és 5,0 ekvivalens közötti mennyiségben lehet jelen a reakció-45 elegyben; előnyös azonban, ha egy ekvivalens aldehidre számítva 0,5—2,0 ekvivalens amint alkalmazunk. A reakciót az izomerizálódás lényegileg teljes befejeződéséig folytatjuk, amit az említett 8 9,50 és 9,60 körüli dublett-jelnek a reakciótermék magmágneses rezonan-50 cia-színképében való megjelenése mutat. Amint említettük, ezek a csúcsok a 7-helyzetű szénatomon a kívánt „szin" sztereokémiái szerkezetet mutató (X) általános képletű aldehidekben az aldehid-protont jelzik. A teljes izomerizálódás eléréséhez szükséges reakcióidő általá-55 ban 16 és 21 óra között lehet. A találmány szerinti izomerizálási eljárás első változatához az anti-aldehid előállításához kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (XI) általános képletű vegyületek maguk is új termékek. 60 A (XI) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oly módon állítjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű fulvén-származékot [K. Haffner és mtsai. Annalen der Chemie, 1964, 39, 678.] — ahol R3 65 jelentése a fentivel egyező — valamely 2
