166420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difenil- 4-(4'-fenil- 4'-hidroxi-piperidino) -butiramid származékok előállítására

13 166420 14 8. példa 7,5 sr. N-(3,3-difenil-2-tetrahidrofurilidén)-N,N-dimetil-immóniumbromid 50 sr. vízzel készített oldatát meglúgosítjuk 5 sr. nátriumhidroxid oldattal, majd az oldatot háromszor extraháljuk 40—40 sr. éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat szárítjuk, majd vízfürdőn bepároljuk. A maradékhoz annyi diizopropilétert adunk, amennyi a feloldásához (vízfürdőn való melegítéssel) szükséges. Az oldatból szobahőmérsékleten kristályosítjuk a terméket. A terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, vákuumban 50 C°-on szárítjuk; N,N-dimetil-2,2-difenil-4-hidroxi-butiramidot kapunk, melynek olvadáspontja 131—132 C°. 6 sr. N,N-dimetil-2,2-difenil-4-hidroxi-butiramid, 3,2 sr. tionilklorid és 37,5 sr. kloroform elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot lehűtjük és toluolban feloldjuk. Ezt az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet ismét bepároljuk. A maradékot ismét feloldjuk diizopropiléterben, az oldatot szűrjük, és a szűrletből kristályosítjuk a terméket. N,N-Dimetil-2,2-difenil-4-klór-butiramidot kapunk, melynek olvadáspontja 136,3 C°. 9. példa 15 sr. 4-bróm-2,2-difenil-butirilkloridot feloldunk 40 sr. benzolban. Ezt az oldatot hűtés közben, szobahőmérsékleten cseppenként beadagoljuk 7,1 sr. pirrolidin 40 sr. benzollal készített szuszpenziójába. A reakció teljessé tétele céljából ezután még 2 órán át keverjük az elegyet, majd bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kivonatot 4-metil-2--pentanonból kristályosítjuk. l-(3,3-difenil-2-tetrahidrofurilidén)-pirrolidinium-bromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 185,4—188,8 C°. 10. példa 50,6 sr. 4-bróm-2,2-difenil-butilkloridot 17,5 sr. trietilamin 320 sr. toluollal készített oldatával elegyítünk. Az elegyhez keverés közben, cseppenként beadagolunk 17,3 sr. 2,6-dimetil-morfolint (a reakció exoterm, a hőmérséklet 50 C°-ig emelkedik). A reakció teljessé tétele céljából az elegyet szobahőmérsékleten még 30 percig tovább keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrletet vízzel, majd sósavoldattal, azután ismét vízzel mossuk. A toluolos fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk diizopropiléterben, és éjszakán át keverjük. Az oldatból kicsapódott terméket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. 4-(3,3-Difenil-2-tetrahidrofurilidén)-2,6-dimetil-morfoliniumbromidot kapunk, melynek olvadáspontja 143,4—144,5 C°. 11. példa 11 sr. 4-metil-piperidin, 10,6 sr. nátriumkarbonát és 150 sr. kloroform keverékébe keverés és hűtés közben, cseppenként beadagoljuk 33,8 sr. 4-bróm-2,2-difenil-vajsavklorid 100 sr. vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet úgy hűtjük, hogy hőmérséklete 0 C° és 5 C° közötti legyen. A reakció teljessé tétele céljából az elegyet még 1,5 órán át tovább keverjük. A fázisok szétválása után a vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot meleg 4-metil-2-pentanonban feloldjuk. Az elegyet hűtés közben keverjük, és a terméket kristályosítjuk. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, és vákuumban szárítjuk. l-(3,3-difenil-tetrahidro-2-furilidén)-4-metil-piperidinium-bromidot kapunk, melynek olvadáspontja 192,7—194,8 C°. 12. példa 20 sr. 40%-os vizes dimetilamin oldat, 150 sr. víz és 19 sr. nátriumkarbonát elegyébe keverés és —5 C°-ra való hűtés közben cseppenként beadagoljuk 56 sr. 4--bróm-2,2-bisz(4'-fluor-fenil)-butirilklorid 120 sr. toluollal készített oldatát. A reakció teljessé tétele céljából a keverést még 2 órán át folytatjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonban forraljuk és a kivált terméket a forró oldatból kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk; N-[3,3-bisz(4'-fluor-fenil)-2-tetrahidrofurilidén]-N,N-dimetil-immóniumbromidot kapunk, melynek olvadáspontja 194,6— 196,4 C°. 13. példa 1135 sr. 3,3'-dimetil-(benzil-imino)-dipropionát, 42,2 sr. nátriumkarbonát és 1800 sr. kloroform elegyét szobahőmérsékleten keverjük, és az elegybe kb. 30 perc alatt cseppenként beadagolunk 412 sr. klórhangyasav-metilésztert. (A reakció exoterm, az elegyet úgy hűtjük, hogy hőmérséklete 45 C°-nál alacsonyabb maradjon). A reakció teljessé tétele céljából az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 300 sr. vizet adunk a reakcióelegyhez. A kloroformos fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; N,N-bisz[2-(metoxikarbonil)-etil]-karbamátot kapunk. 250 sr. 30%-os nátriummetilát oldatot és 480 sr. xilolt és metanolt desztilláló lombikba töltünk és megkezdjük a desztillálást. Amikor elértük a 75 C°-ot, cseppenként 250 sr. N,N-bisz[2-(metoxikarbonil)-etil]-karbamátot adunk az elegyhez, és ezalatt a metanolt ledesztilláljuk. A beadagolás befejezte után a metanol desztillálását mindaddig folytatjuk, amíg a belső hőmérséklet kb. 125 C°-ra emelkedik. A maradékot egy órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 85 sr. jégecet 100 sr. vízzel készített oldatát adjuk hozzá (cseppenként). A xilolos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajszerű maradékot desztilláljuk. 4-oxo-l,3-piperidin-dikarbonsavas dimetilésztert kapunk, melynek forráspontja 133— 135 C° 0,4 Hgmm nyomáson ;ng> = 1,5015; dg> : 1,2648. 22 sr. 54,5%-os nátriumhidrid 270 sr. vízmentes tetrahidrofuránnal készített keverékébe keverés közben, cseppenként beadagoljuk 107,6 sr. 4-oxo-piperidin-l,3-dikarbonsavas dimetilészter 180 sr. vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. (A reakció exoterm: az elegy hőmérséklete 20 C°-ról 48 C°-ra emelkedik.) Amikor a reakció teljessé vált, az elegyet még 2,5 órán át tovább keverjük szobahőmérsékleten. Ezután egy adagio 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7