166420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difenil- 4-(4'-fenil- 4'-hidroxi-piperidino) -butiramid származékok előállítására
5 166420 6 denzációs reakció lefolyását az (F) reakcióvázlat szemlélteti. A (IX) általános képletű vegyületeket l-benzil-3-R-piperidonokkal is kondenzálhatjuk, és az így kapott l-benzil-3-R-4-Ar3-4-hidroxi-piperidineket például palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel debenzilezhetjük. Ekkor is a kiindulási anyagként alkalmazandó (111) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az (I) általános képletű bázisok és sóik erős hasmenésszüntető hatással rendelkeznek, tehát alkalmasak a diarrhoea kezelésére. A fenti vegyületek hasmenésszüntető hatását patkányon ellenőriztük az alábbi vizsgálatokkal : 230 és 250 g közötti testsúlyú fiatal, nőstény Wistar patkányokat éjszakán át éheztettünk, majd reggel orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Egy órával a beadás után 1 ml ricinusolajat adtunk orálisan az állatoknak. A kísérleti állatokat egyedenként külön ketrecben tartottuk. A ricinusolaj-kezeléstől számított különböző időközökben (1, 2, 3, 4, 6 és 8 óra múlva) feljegyeztük a hasmenéssel kapcsolatos észleléseket. A kontroli-kísérletben 500 állatnál az esetek több mint 95%-ában a ricinusolaj beadásától számítva egy óra múlva heves hasmenés volt észlelhető. Ezt a körülményt figyelembe véve szignifikáns hatásként értékelhető az, ha a ricinusolaj beadása után egy órával nem észlelhető hasmenés. A találmány szerinti vegyületek ED50 adagja, tehát az az adag, amely az állatok 50%-ánál a fenti hatást eredményezi, általában 0,01 mg/kg és 10 mg/kg között van. Vegyületenként legalább 5 féle adagot alkalmaztunk, mindegyik adagot 10—10 patkányon próbáltuk ki, 10 . különböző napon. A találmány szerinti vegyületek nagy része a hasmenésszüntető hatáson kívül fájdalomcsökkentő hatással is rendelkezik, melyet az Arzneimittel—Forschung 13 502 (1963) által közölt kísérlettel patkányon ellenőriztünk. Az alábbi táblázatokban néhány vegyület hasmenésszüntető és fájdalomcsökkentő hatására vonatkozó adatokat közlünk, a találmány tárgya azonban nem korlátozódik a táblázatban szereplő vegyületekre, hanem ezeket az adatokat az (I) általános képletű összes vegyületek előnyös tulajdonságainak a szemléltetése céljából mutatjuk be. A = ED50 hasmenésszüntető adag (mg/kg, perorálisan), B = ED50 fájdalomcsökkentő perorális adag (mg/kg) a patkánykísérlet eredménye alapján, C = a B/A mutató = relatív fajlagos hasmenésgátló hatáserősség, Ph=fenil, Me = metil, Be = benzil, Et = etil. A találmány szerinti hasmenésszüntető és fájdalomcsökkentő hatású vegyületekből és gyógyászati célokra alkalmas savaddíciós sóikból különböző gyógyászati készítmények, például oldatok, porok, injekciók, tabletták, kapszulák és hasonlók állíthatók elő a szokásos gyógyszerkészítési technológiák felhasználásával. A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezért e vegyületeknél természetesen fennáll a sztereoizoméria (optikai izoméria) lehetőd sége. Szükség esetén az izomerek egymástól elválaszthatók, és izolálhatok, vagy a tetszés szerinti izomer állítható elő az ismert elvek és módszerek szerint. A találmány gyakorlati kivitelezését az alábbi, nem 5 korlátozó jellegű példákon szemléltetjük. 1. példa 23,6 sr. 3,3-difenil-2-oxo-tetrahidrofuránt 100 C°-os 10 olajfürdőn megolvasztunk, és az olvadékba 3 órán át hidrogénbromid-gázt vezetünk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd benzollal eldörzsöljük. A terméket kiszűrjük, petroléterrel mossuk, majd exszikkátorban szárítjuk. 4-bróm-2,2-difenil-vajsavat kapunk, melynek olvadás-15 pontja: 127,5 C°. 16 sr. 4-bróm-2,2-difenil-vajsavat 150 sr. kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióba keverés közben cseppenként beadagolunk 16 sr. tionilkloridot, és a reakcióelegyet még 2 órán át keverés és visszafolyatás 20 közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. 4-bróm-2,2-difenil-vajsavkloridot kapunk. 2. példa 25 A) 70 sr. 2-(4'-fluor-fenil)-acetonitrilt 120 C°-on melegítünk, keverés közben cseppenként 83 sr. brómot adunk hozzá, majd a keverést még 30 percen át folytatjuk. A keletkezett 2-bróm-2-(4'-fluor-fenil)-acetonitrilt cseppenként beadagoljuk 85 sr. alumíniumklorid és 200 sr. 30 fluorbenzol keverékébe szobahőmérsékleten, keverés közben. (Exoterm reakció, a hőmérséklet 50 C°-ig emelkedik.) A reakcióelegyet 30 percen át 50 C° hőmérsékleten tartjuk és keverjük, majd tört jég és 75 sr. sósavoldat keverékébe öntjük. A terméket toluollal extraháljuk. 35 Az extraktumot víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk izopropanolból. 2,2-bisz(-4--fluor-fenil)-acetonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja 63,5C° 50 sr. 2,2-bisz(4'-fluor-fenil)-acetonitril, 66 sr. 1,2-di-40 bróm-etán és 4 sr. benzil-trimetil-ammóniumklorid elegyéhez keverés közben 100 sr. 50%-os nátriumhidroxidoldatot adunk, az elegyet eközben legfeljebb 50 C°-ig engedjük felmelegedni. Ezután az elegyet tovább keverjük, és hőmérsékletét 2 órán át 50 C°-on, majd éj-45 szakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 4-bróm-2,2-bisz(4'-fluor-fenil)butironitrilt kapunk, melynek olvadáspontja 125,5 C°. 50 33 sr. jégecethez 50,5 sr. trietilamint (cseppenként), majd 110 sr. 4-bróm-2,2-bisz(4'-fluor-fenil)-butironitrilt adunk. Az elegyet keverés és visszafolyatás közben egy órán át forraljuk, majd lehűtjük kb. 90 C°-ra és óvatosan 225 sr. sósavat adunk hozzá. Az elegyet 12 órán át keve-55 rés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropiléterbe öntjük. A kristályos terméket szűrjük és szárítjuk. 2,2-bisz(4'-fluor-fenil)-4-hidroxi-vajsav-y-lak-60 tont kapunk, melynek olvadáspontja 82,3—91,9 C°. 67 sr. 2,2-bisz(4'-fluor-fenil)-4-hidroxi-vajsav-y-laktont és 260 sr. 48% brómhidrogénsavat tartalmazó ecetsavas oldat elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk az elegyhez. Az ekkor képződő 65 csapadékot kiszűrjük, A csapadekot djizpprQpiléterben 3
