166418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-BISZ (1'-alkil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)- piperazinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
166418 2. táblázat Készítmény Dózis mg/kg aranyhörcsög per os Máj vizsgálatakor észlelt Entamoeba histolytica sűrűség 4 aranyhörcsögnél T 4 X150 0 0 0 0 4 xlOO 0 0 0 0 4 x50 0 0 0 0 4 x25 0 1 0 0 11 4 X150 0 0 0 0 4 xlOO 0 0 0 0 4 x50 0 1 0 2 4 x25 3 0 3 2 Fertőzött kontroll — 4 3 4 4 I=Találmány szerinti termék: l,4-bisz-(l'-metil-5--nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-piperazin; II = Összehasonlító készítmény: Metronidazol. Előállítási példák: 1. példa l,4-bisz(r-metil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-piperazin 15,5 g (0,1 mól) l-metil-5-nitro-imidazol-2-aldehid 70 ml etanolban készült oldatához 70 ml etanolban feloldott 5,8 g (0,05 mól) 1,4-diamino-piperazint egyszerre adunk hozzá néhány csepp jégecet becsepegtetése közben, majd a reakciókeveréket 5 percig gőzfürdőn 80 C°on melegítjük. A végtermék azonnal kristályos alakban válik ki; lehűtés után az oldatot leszívatjuk, kevés hideg vízzel, etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 15,4 g l,4-bisz(l'-metil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-piperazint (79%) kapunk okkerszínű finom kristályok alakjában, bomláspont 268 C°. A fentiekkel azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. l,4-bisz[l'-(2"-hidroxi-etil)-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino]-piperazin, bomláspontja 187 C°. 3. l,4-bisz(r-metil-5'-nitro-imidazolil-2'-rnetilén-imino)-2,6-dimetil-piperazin, bomláspontja 245 C°. A kiindulóanyagként használt (II) általános képletű l-metil-5-nitro-imidazol-2-aldehideketazl 595 928 számú NSZK-beli közrebocsátási irat szerint a megfelelő 1 -metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazolok mangándioxiddal (barnakő) történő oxidációja útján állítjuk 10 15 20 25 30 35 40 45 50 elő. A hidroximetil-származékot az 1 470 102 számú NSZK-beli közrebocsátási irat szerint l-metil-5-nitro-imidazol hidroximetilezésével állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulóanyagként alkalmazhatók továbbá a következő aldehidek, illetve ezek funkciós származékai: l-metil-5-nitro-imidazol-(2)-aldehid, l-etil-5-nitro-imidazol-(2)-aldehid, vagy l-(2'-hidroxi-etiI)-5-nitro-imidazol-(2)-aldehid, valamint a felsorolt aldehidek mono- és diacetáljai, mono- és dimerkaptálok valamint a megfelelő mono- és diacetátok. Kiindulóanyagként számításba jönnek továbbá a megfelelően helyettesített aldiminek, oximok, hidrazonok, szemikarbazonok, tioszemikarbazonok valamint a megfelelő aldehid-ciánhidrinek, vagy hidrogénszulfit-vegyületek. A (III) képletű kiindulóanyagként alkalmazott 1,4--diamino-piperazinok a Berichte 24, 3245 előírásai szerint állíthatók elő. Szabadalmi igénypontok : 1. Eljárás az (I) általános képletű l,4-bisz(l'-alkil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-piperazinok előállítására, — ahol Rx metilcsoport, etilcsoport, vagy 2-hidroxi-etil-csoport, R2 hidrogénatom, vagy metilcsoport —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű l-alkil-5-nitro-imidazol-2-aldehidet — ahol Rx jelentése a fenti — vagy ennek egy funkciós származékát, előnyösen valamely acetálját vagy hidrátját valamely (III) általános képletű 1,4-diamino-piperazinnal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése protozoás megbetegedések ellen alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű l,4-bisz(l'-alkil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-piperazino-vegyületet gyógyászati készítmények előállításánál szokásos vivőanyagokkal, illetve segédanyagokkal hozzuk össze. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l,4-bisz(l'-metil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-piperazint alkalmazunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l,4-bisz[l'-(2"-hidroxi-etil)-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino]-piperazint alkalmazunk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l,4-bisz(l'-metil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-2,6-dimetil-piperazint alkalmazunk. 1 lap, 3 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76,27§3,6<j-4? Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vehető; Benkő István igazgató
