166418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-BISZ (1'-alkil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)- piperazinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XII. 17. (HO—1635) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1972. XII. 21. (P 22 62 555.4) Közzététel napja: 1974. VIII. 28. Megjelent: 1976. VI. 30. 166418 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/00 51/70 49/36 - \ Feltalálók: dr. Winkelmann Erhardt vegyész, Kelkheim/Taunus, dr. Raether Wolfgang állatorvos, Dreieichenhain, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás l,4-bisz(l'-alkil-5'-nitro-iinidazolil-2'-metiléii-imino)-piperazinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására i A találmány az új (I) általános képletű 1,4-bisz (T-alkil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-irnino)-piperazinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására terjed ki. Az (I) általános képletű vegyületben a szubsztituensek jelentése a következő: Rx metilcsoport, etilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport. Az új vegyületek kifejezett és az ismert 5-nitro-imidazolokhoz képest jobb hatást fejtenek ki Trichomonasok és különböző Ámoeba-félék ellen. Az 1 595 928 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból ismeretessé vált az, hogy az l-alkil-5-nitro-imidazolil-2-formil-hidrazonok protozoás megbetegedések ellen hatóanyagként alkalmazhatók. Az l-(2'-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol-t (Metronidazol) alkalmazzák protozoás megbetegedések, mint trichomoniasis és amoebiasis ellen. A találmány tárgyát képező eljárás az (I) általános képletű l,4-bisz(l'-alkil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-piperazinok előállítására azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletű l-alkil-5-nitro-imidazol-2-aldehidet vagy ennek egy funkciós származékát — ahol az Rx szubsztituens jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű 1,4-diamino-piperazinnal — ahol az R2 szubsztituens jelentése a fenti — reagáltatunk. A reakciót célszerűen a reakciókomponensek ekvimolekuláris mennyiségével végezzük, A reakciót előnyösen egy oldószerben vagy hígítószerben hajtjuk végre. Előnyösen alkoholos vagy vizes oldatban, esetleg alkohol és víz keverékében dolgozunk. Az oldószer megválasztása és részaránya a vegyületek oldhatóságától függ. 5 Alkoholként például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol jön számításba. A reakcióhőmérséklet 0 és 100 C° között, célszerűen 60—80 C° között ingadozhat. Kis mennyiségű sav, például sósav vagy ecetsav kondenzációs katalizátorként való hozzáadása a reakcióelegy-10 hez előnyös. A reakcióidők az alkalmazott reakciókörülményektől függően néhány másodperctől néhány percig terjednek. Az eljárás végtermékei többnyire nagytisztaságú kristályos alakban válnak ki és azokat a szokásos módon leszívatással izoláljuk. Adott esetben meg-15 felelő oldószerből vagy oldószerkeverékből történő átkristályosítással a reakciótermékeket tisztíthatjuk. Az l,4-bisz(ralkil-5'-nitro-imidazolil-2'-metilén-imino)-piperazinok jól beváltak a humán- és állatgyógyászatban protozoás megbetegedések, például Trichomo-20 nas vaginalis és Entamoeba histolytica által előidézett fertőzések leküzdésében. A találmány szerinti hatóanyagok perorálisan vagy helyileg alkalmazhatók. A perorális alkalmazás szokásos módon tabletta vagy kapszula alakjában történhet. A napi dózis körülbelül 10—750 mg 25 hatóanyag a szokásos hígítószerrel és inert anyaggal adalékolva. A helyi alkalmazásra zselé, krém, kenőcs vagy kúp al* kalmazása jön számításba. Az új vegyületek igen jó elviselhetőség mellett bizton' 30 ságos, az ismert Metronidazol készítményhez képest 166418 1
