166411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív biciklikus ketonok előállítására
3 166411 4 tal aktivált metilén-csoport nukleofil-támadása — mint az a (II) általános képletű szerkezeti képletből látható — a gyűrűben levő két karbonil-csoport bármelyikén lejátszódhat. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti gyűrűzárási körülmények között, optikailag aktív vegyület jelenlétében a támadás túlnyomórészt csak a gyűrűben levő, kémiailag ekvivalens karbonil-csoportok egyikén következik be és ezért a végtermék túlnyomórészt az egyik sztereoizomerből áll. Az intramolekuláris gyűrűzárás révén az I. általános képlet körébe tartozó (l-l) és (1-2) általános képletű vegyületeket kapunk (mely képletekben R1, R 2 , n és m jelentése az előzőkben megadott), mi mellett minden esetben túlnyomórészt az egyik sztereoizomer keletkezik. Az a tény, hogy a ciklizáció során melyik vegyület-típus (l-l vagy 1-2) képződik, illetve a két komponens milyen arányban keletkezik, a gyűrűzárás körülményeitől, elsősorban az oldószer jellegétől függ. Az (l-l) általános képletű biciklikus vegyületek ismert, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező szteroidok előállításánál felhasználható hasznos közbenső termékek és ismert módszerekkel szteroidokká alakíthatók. Optikailag aktív vegyületként — melynek jelenlétében a ciklizálást elvégezzük — pl. enzimeket vagy legalább egy savas és/vagy bázikus csoportot tartalmazó más optikailag aktív szerves vegyületet alkalmazhatunk. Savas csoportot tartalmazó optikailag aktív szerves vegyületként pl. szulfonsav-származékokat pl. (+ )vagy ( — )-10-kámforszulfonsavat alkalmazhatunk. Bázikus csoportot tartalmazó optikailag aktív szerves vegyületként pl. optikailag aktív, primer és szekunder aminokat (mint pl. a-metil-benzilamint) vagy a prolin kis szénatomszámú alkilésztereit alkalmazhatjuk. Minthogy szervetlen és szerves bázisok az oldalláncban levő karbonil-csoport és a gyűrű egyik karbonil-csoportjához viszonyított a-helyzetű metilén-csoport kondenzációja útján nem kívánatos ciklikus ketolok képződését katalizálhatják, bázis alkalmazása esetén kompenzálás céljából sav hozzáadása válhat szükségessé. Savként e célra valamely karbonsavat (pl. ecetsavat vagy propionsavat) vagy szervetlen savakat (pl. foszforsavat) alkalmazhatunk. A találmány tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót két funkcionális csoportot (pl. karboxi- vagy hidroxi-csoportot és primer vagy szekunder amino-csoportot) tartalmazó optikailag aktív vegyületek jelenlétében végezzük el. A fenti vegyületek előnyös képviselői az alábbi anyagok: a- vagy ß-aminosavak pl. alanin, szerin, treonin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, L-azetidin-2-karbonsav vagy prolin, különösen (S)-( — )-prolin és (S)-( — )-4-transz-hidroxi-prolin; továbbá a- vagy ß-aminoalkoholok pl. ( — )-efedrin vagy (S)-( — )-2-hidroximetil-pirrolidin. Különösen előnyös vegyületcsoportot képeznek e tekintetben a szekunder «-aminosavak, melyekhez pl. az (S)-( — )-prolin tartozik. Az e célra felhasználható enzimek példájaként az aldolázt említjük meg. A találmány tárgyát képező eljárást protikus vagy előnyösen aprotikus oldószerek jelenlétében vagy ilyen oldószerek nélkül végezhetjük el. Protikus oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. etanolt, butanolt, izopropanolt és tercier butanolt) alkalmazhatunk. Azt találtuk, hogy kis szénatomszámú alkanolok felhasználása esetén az optikai izomerek kitermelése az alábbi sorrend szerint emelkedik: primer, szekunder, tercier. Ennek értelmében oldószerként igen előnyösen 5 alkalmazhatunk izopropanolt és tercier butanolt. Azt találtuk továbbá, hogy protikus oldószerek felhasználása esetén a végtermék általában túlnyomórészt (1—2) általános képletű vegyületekből áll; az (I—2) általános képletű ketolok részaránya azonban kisebb, mint aprotikus 10 oldószerek esetében. Aprotikus oldószerként pl. benzolt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. Az izomerekből nagy kitermelés elérése céljából viszonylag nagy polaritású oldószer alkalmazása kívánatos. 15 Aprotikus oldószerek felhasználása esetén túlnyomórészt (I—2) általános képletű ketolokból álló és csak kevés (I—2) általános képletű enont tartalmazó ciklikus végtermékeket kapunk. Az (I—2) általános képletű ketolok dehidratálással, ismert eljárással könnyen a meg-20 felelő (I—1) általános képletű enonokká alakíthatók (pl. p-toluolszulfonsavval, inert oldószerben, pl. benzolban, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralással). A reakciót előnyösen — 5 C° és + 100 C° közötti hő-25 mérsékleten, különösen 18—85 C°-on végezhetjük el. Adott esetben inertgáz-atmoszférában dolgozhatunk; inert gázként pl. nitrogént vagy valamely nemesgázt pl. héliumot vagy argont alkalmazhatunk. A reakcióidő általában 3 óra és 3 hét közötti idő, előnyösen 16 óra 30 és 6 nap közötti időtartam. A reakcióidőnek a fenti értékeken túlmenő meghosszabbítása nem kívánatos mellék-reakciók fellépése miatt nem előnyös. Optikailag aktív vegyületként szekunder a-aminoalkoholok alkalmazása esetén közbenső termékként 35 oxazolidineket izoláltunk. Igen valószínű, hogy a feltételezett reakció-mechanizmus szerint a reakció enamin-típusú vegyületeken keresztül játszódik le. így pl. valamely (II—1) általános képletű triketonnak a (VIII) képletű (—)-efedrin jelenlétében végrehajtott ciklizációja 40 esetén (XI) és (XII) általános képletű oxazolidin-vegyületek keverékét kapjuk, mely túlnyomórészt az egyik diasztereomerből (jelen esetben a (XI) általános képletű vegyületből) áll. A reakció mechanizmusát az A) reakciósémán tüntetjük fel. 45] A (XI) és (XII) általános képletű oxazolidin-vegyületeket hidrolízissel könnyen a megfelelő (I—1) általános képletű biciklikus diketonokká alakíthatjuk. A hidrolízist előnyösen vizes savval (pl. vizes ásványi savval pl. sósavval) 0—100 C°-on, előnyösen 10—40 C°-on végez-50 hetjük el. Amennyiben optikailag aktív vegyületként szekunder a-aminosavakat alkalmazunk, analóg módon átmeneti állapotokat tételezhetünk fel. Valamely (II—1) általános képletű triketonnak (S)-( — )-prolin jelenlétében végre-55 hajtott ciklizációja esetén a (XIII) általános képletnek megfelelő átmeneti állapot tételezhető fel. Megjegyezzük, hogy az (S)-( — )-prolinnak és a (II — 1) általános képletű triketonnak a fent vázolt átmeneti állapothoz vezető reakciója során a fenti átmeneti szerke-60 zetben a hidrogénhídképződés és oxazolidin-gyűrűzárás egyidejű létrehozása céljából az (S)-( — )-prolin pirrolidin-gyűrűjében a két vicinális hidrogénatomnak az 5-ös gyűrű azonos oldalán kell elhelyezkedni. Az optikailag aktív molekula térbeli elrendeződése nagy jelentőségű, 65 minthogy ezáltal nagyon merev átmeneti állapot jön 2
