166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
43 166403 44 adunk hozzá. A kevert reakcióelegyet 3 darab 150 wattos wolfram lámpával világítjuk meg 75 percen át nitrogén atmoszférában, mialatt a hőmérsékletet +5 és — 5 C° között tartjuk. Az oldatot 2 x 125 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisok 125 ml térfogatú diklóretános mosófolyadékával egyesítjük, megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott sárga habot mintegy 1 : 1 arányú aceton-petroléter eleggyel pépesítjük el, és lehűtve világos drapp szilárd anyag alakjában 4,49 g (76%) 126—130 C°-on olvadó 3-brommetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butileszter-lß-oxidot kapunk. (a)D -57°, X max 274,5 nm (Ej°t 197), T: 7,90 (3H, s, 0,5 M aceton). B/ll. példa A B/5. példa termékének (3-brommetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxid) előállítása az A/5, példa kiindulási anyagából, a közti termékek elkülönítése nélkül 10,00 g (20,8 mmol) 3-metil-7ß-fenoxoacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert az A/5, példában leírtak szerint oxidálunk azzal a különbséggel, hogy a hőmérsékletet 0 C°-on tartjuk. Ekkor 10,4 g nyers terméket kapunk, melyet 400 ml 1,2-diklóretánban oldunk, és a B/5. I. példa szerint brómozunk. 8,57 g (71,8%) 156—157 C°-on olvadó 3-brómmetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk, (a)D —43,6°, X max 275 nm (E}% 164), inflexió 270 nm-nél (E}% 146) és 280 nm-nél (Ej°t 158). B/12. példa 3-Brommetil-7ß-(DL-2-bromfenilacetamido)-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 3,0 g (5,36 mmol) 7ß-(DL-2-brom-fenilacetamido)-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 150 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához 0 C°-on, keverés közben száraz nitrogénatmoszférában 1,43 g (8,04 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 125 wattos ultraibolya higanygőz lámpával sugározzuk be Pyrex szűrőn keresztül, 0 C°-on 1,25 órán át. Az oldatot ezután 3 x75 ml vízzel mossuk, és az egyesített vizes fázisok 75 ml 1,2-diklóretános mosófolyadékával egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű szilárd anyagot metanollal elpépesítve halványsárga szilárd anyag alakjában 2,19 g 187—189 C°-on olvadó 3-brommetil-7ß-(DL-2-bromfenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lj}-oxidot kapunk, (a)D +19,1°, X max 278,5 nm (E}°^ 150). A termék összehasonlítása a B/2. X. példában leírtak szerint előállított anyaggal, vékonyrétegkromatográfia és protonmágneses rezonancia spektrum vizsgálattal azt mutatta, hogy a két anyag lényegében azonos, azzal a különbséggel, hogy a jelen példa szerint előállított anyag 5—10% kiindulási 3-metil-lß-oxid analóggal van szennyezve. A 3-brómmetil-vegyületek átalakítása 3-jódmetil- és 3-klórmetil-analógokká C/l. példa 5 7ß-Formamido- 3-jódmetil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter-lß-oxid 0,79 g (2 mmól) 3-brommetil-7ß-formamido-cef-3--em-4-karbonsav-t-butilészter-lß-oxid 30 ml acetonnal 10 készült oldatához 1,00 g (6 mmól) káliumjodidot adunk, és a szuszpenziót sötétben 2 órán át keverjük. Az acetont vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és a párlási maradékot 30—30 ml kloroform és víz keverékével kirázzuk. A vizes fázist 20 ml kloroformmal újra extra-15 háljuk, és az egyesített kloroformos fázisokat 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,89 g (100%) 110—130 C°-on bomlás közben olvadó 7ß-formamido-3-jodmetil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butüeszter-lß-oxidot kapunk, (a)D -13,6°, X max 290 nm (e 9350) T: 1,63 20 (1H, d, J 9 Hz, NH), 1,81 (1H, s, CHO), 4,06 (1H, dd, J 9,5 Hz, C7 — H), 5,02 (1H, d, J 5 Hz, Q—H), 5,42, 5,65 (2H, AB-q, J 9 Hz, Cs —CH 2 l), 6,12 (2H, s, Ca —#„), 8,46 [9H, s, COOC(Gff 3 ) 3 ]. 25 C/2. példa 7ß-Formamido-3-jodinetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 30 20 ml acetonban oldott 500 mg (1,07 mmól) 3-brómmetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxidhoz 480 mg (3,21 mmól) nátriumjodidot adunk, és a reakcióelegyet 30 percen át sötétben keverjük, vízbe öntjük, és 3 x 15 ml metilénkloriddal 35 extraháljuk. A száraz extraktumokat bepároljuk, és a párlási maradékot etilacetáttal elpépesítjük, amikor is 116 mg (21%) 7ß-formamido-3-jodmetil-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxidot kapunk, C/3. példa 3-Klormetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxid 45 500 mg (1,07 mmól) 3-brommetil-7ß-forrnarnido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxid 50 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben 1,60 g (20,4%) káliumkloridot adunk. Az ele-50 gyet 3 órán át keverjük, 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd 5 x 100 ml vízzel mossuk, egyesítjük a vizes fázisok 100 ml térfogatú metilénkloridos mosófolyadékával, szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga folyadékot újra oldjuk 100 ml metilénkloridban, és ezt az olda-55 tot 3 x 100 ml vízzel mossuk, egyesítjük a vizes fázisok 50 ml térfogatú metilénkloridos mosófolyadékával, szárítjuk és bepároljuk, amikor is sárga félig megszilárdult anyagot kapunk. Ezt metanollal elpépesítve szilárd anyagot kapunk, melyet kiszűrve, metanol-éter eleggyel, 60 majd éterrel mosva, szárítva 315 g (69,5%) 3-klórmetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk. (oc)D +38°, X max 276 nm (s 8650), T:1,54 (1H, d, J 10 Hz, NH), 1,81 (1H, s, CHO), 3,95 (1H, dd, J 10,5 Hz, C1—H), 4,75, 4,93 65 (2H, AB-q, J 12 Hz, CH2 CCl s ), 4,92 (1H, d, J 5 Hz, 22
