166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
31 166403 32 Hz, —CfiT2CCl 3 ), 4,90 (1H, d, J 4,5 Hz, C6—H), 5,29, 5,45 és 5,34 (két AB-q a 2-protonok összegeként, mivel a termék diasztereomer vegyületek keveréke, J 12 Hz, —CH2Br), 5,85 és 6,10 (két AB-q a 2-protonok összegeként, J 19 Hz, C2—H 2 ). Az anyag kis részének átkristályosításával analitikai mintát kapunk, mely 193—194 C°-on bomlás közben olvad, (a)D +21,1°, X max 284 nm (s 10400). Elemi összetétel: C18 H 15 Br 2 Cl 3 N 2 0 5 S (639,6) Számított: C = 33,9%; H = 2,4%; N = 4,4%; S=5,0%; teljes halogén-tartalom: 5,00 ekv./mól vegyület; Talált: C =34,4%; H =2,4%; N =4,1%; o = J,3/O ; teljes halogén-tartalom: 4,88 ekv./mól vegyület. A dibróm-vegyület anyalúgjának bepárlásával sárga hab alakjában 1,33 g 2ß-brom-3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l(J-oxidot kapunk, («)D -121° (CHC1 3 ), X max 289 nm (s 6590), v max (CHBr3 )3350(NH), 1798 (azetidin-2-on), 1735 (COOR), 1670 és 1510 (CONH), 1045 cm"1 (S-0). T(CDC13 ): 2,70 (5H, S, C6 # 5 ), 3,40 (ÍH, d, J 10 Hz, Nff), 4,91 (1H, s, C2 — H), 3,87 (1H, dd, J 10 és 4,5 Hz, C7 — H), 4,86 (1H, d, J 4,5 Hz, Cg—H), 5,01 és 5,16 (2H, AB-q, J 12 Hz, Gff2 CCl 3 ), 6,37 (2H, s, C 6 H 5 Cff 2 ), 7,70 (3H, s, C3 —Cff 3 ). A nyers hab teljes halogén-tartalma 4,05 ekv./mól vegyület. B/3. példa 7ß-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--trikloretüsszter-lß-oxid brómozása 3-brommetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretileszter-lß-oxid előállítására I. Fotokémiailag iniciált brómozás forró kloroformban 200 ml kloroformban oldott 2,065 g (5 mmol) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretileszter-lß-oxid hemietanol szolvátot az etanol eltávolítása céljából 3 x 100 ml vízzel mosunk, majd szárítjuk az oldatot, és mintegy 100 ml-re betöményítjük. 1,435 g (7,5 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet nitrogénáramban 30 percen át viszszafölyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, mialatt vonalas fényt kibocsátó 40 wattos wolfram lámpával világítjuk meg. Ekkor a vékonyrégkromatogram (aceton-metilénklorid 1 :4 arányú elegyével kétszer futtatva) kevéssé poláris termék jelenlétét mutatja a kiindulási anyag nyomaival. A reakcióelegyet 2 x 100 és 1 x50 ml vízzel mossuk a szukcinimid eltávolítása céljából, azután szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó habot minimális mennyiségű 1 :4 arányú aceton-metilénklorid elegyben oldjuk és 100 g vékonyrétegkromatográfiához használt Kieselgel G-n kromatografáljuk 500 ml 1 :4 arányú aceton-metilénklorid eleggyel, majd 1 :2 arányú aceton-metilénklorid eluáló eleggyel. 25 ml-es frakciókat gyűjtünk, és vékonyrétegkromatográfiával (1:4 arányú aceton-metilénklorid elegyet használva) vizsgáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikor is 1,08 g törtfehér szilárd anyagot kapunk, melyet 40 ml éter és 5 ml aceton elegyével elpépesítünk, és így 0,95 g (40%), 172—174 C°-on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ß-forrnamido-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk. 5 Xmax 283 nm (Ej^ 201). Ennek az anyagnak 154 mg-ját 25 ml meleg kloroform és 10 ml 40—60 C° forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítva 121 mg (173—174 C°-on bomlás közben olvadó analitikai mintát kapunk, (a)D +4,3°, X maK 283 nm (s 9980), v max 3265 (NH), 1785 10 (azetidin-2-on), 1735, 1720 és 1240 (COOR), 1660 és 1530 (CONH), és 1030 cm"1 (S-0).T: 1,58 (1H, d, J 9 Hz, Nő), 1,84 (1H, s, CHO), 3,99 (1H, dd, J 9,5 Hz, C,—H), 4,77 és 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz, COOCff2 CCl 3 ) 4,94 (1H, d, J 5 Hz, C6 — H), 5,33 és 5,47 (2H, AB-q, 15 J 10 Hz, C3 — CÄjBr), 5,93 és 6,20 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2—H 2 ). Elemi összetétel: Cu H 10 BrCl 3 N 2 O 5 S (468,6) Számított: C =28,2%; H =2,15%; N =6,0%; S=6,8%; 20 teljes halogén-tartalom: 4,00 ekv./mól vegyület; Talált: C =28,1%; H =2,1%; N =6,0%; S=6,9%; teljes halogén-tartalom: 4,00 ekv./mól ve-25 gyület. II. Fotokémiai úton iniciált brómozás 12 C°-on 30 5 g (12,85 mmól) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxid 125 ml bázikus alumíniumoxidon szárított 1,2-diklóretánnal készített oldatát 0 C°-ra hűtjük, és száraz nitrogén atmoszférában 3,42 g (19,25 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 35 keverjük. A reakcióelegyet 125 wattos közepes nyomású Philips UV lámpával világítjuk meg Pyrex szűrőn keresztül. A reakcióelegy hőmérséklete 12 C°-ra emelkedik, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk mindaddig, mígnem a vékonyrétegkromatográfiás vizs-40 gálát a reakció befejeztet jelzi. A reakcióelegyet 3 x 50 ml vízzel, és a vizes fázisokat 50 ml 1,2-diklóretánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és közel 10 ml-re töményítjük be, amikor is megkezdődik az anyag kristályosodása. Az elegyet egész éjjel hűtjük, 45 majd szűrjük. A szilárd anyagot 5 ml 1 : 1 arányú diklóretán-éter eleggyel, majd éterrel mossuk és 40 C°-on vákuumban szárítjuk. Fehér por alakjában 3,23 g (53,5%) 160—162 C°-on bomlás közben olvadó 3--brommetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-50 -trikloretileszter-lß-oxidot kapunk, (a)D —4,1°, Xmax 282,5 nm (Ej°4 196). A termék protonmágneses rezonancia spektruma és Rf értéke alapján a B/3. I. példában leírtak szerint előállított anyaggal egyezik meg. III. Fotokémiai úton iniciált brómozás 0 C°-on 4,223 g (10,83 mmól) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 400 ml szá-60 raz 1,2-diklóretánnal készített oldatát száraz nitrogén atmoszférában 0 C°-ra hűtjük és 2,89 g (16,28 mmól, 1,5 ekv.) N-bróm-szukcinimiddel keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 C°-on tartjuk, mialatt 125 wattos 3 x 100 ml vízzel, és a vizes fázisokat 50 ml 1,2-diklór-65 etánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárít-16
