166382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-AZA-5-halogén-benzimidazol-származékok előállítására
3 166382 4 Különösen kedvező hatásúak például azok a vegyületek, melyekben R-L jelentése klóratom és R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú, 5 különösen 1—3 szénatomszámú egyenésíáncúalkil-csoport, vagy—CH2 — COOH képletű csoport, míg Y jelentése hidroxil-csoport, vagy merkapto-csoport, vagy 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkil-csoport. 10 A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására — melyek képletében 15 Rx, R 2 és R 3 jelentése a megadott, Y jelentése merkapto-, 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkil-, hidroxil- vagy benzilcsoport — valamely II általános képletű vegyületet — ahol 20 R^ R2 és R 3 jelentése a megadott — egy Y1 Y 2 C= O általános képletű vegyülettel — ahol Yx jelentése benzil- vagy 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkil-csoport és Y2 jelentése halogénatom vagy hidroxil-csoport, vagy 25 Yx 1—6 szénatomszámú alkoxi-csoport és Y2 halogénatom — vagy széndiszulfiddal kondenzálunk, emellett adott esetben alkanol alakjában alkoxi-csoport és hidrogénhalogenid vagy hidrogénhalogenid lép ki, vagy 30 b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására — melyek képletében R1; R 2 és Y jelentése a megadott és R 3 jelentése a hidrogénatom kivételével a megadott — 35 valamely I általános képletű vegyületet — ahol Rlt R 2 és Y jelentése a megadott és R3 jelentése hidrogénatom — valamely alkilhalogeníddel, dialkilszulfáttal, benzilhalogeniddel, halogénecetsavval vagy halogénecetsavas alkilészterrel — ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatom- 40 számúak — és adott esetben ezt követően alkálihidroxiddal reagáltatunk, vagy c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására — ahol 45 Rlf R 2 és R 3 jelentése a megadott és Y jelentése 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkilmerkapto- vagy —S—CH2 —COOH képletű csoport — valamely I általános képletű vegyületet —: ahol 50 Kx , R2 és R 3 jelentése a megadott és Y jelentése merkapto-csoport — valamely 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkilhalogeníddel, dialkilszulfáttal, halogénecetsavval vagy halogénecetsavas alkilészterrel — ahol az alkil-csoportok 55 1—4 szénatomszámúak — és adott esetben ezt követően alkálhidroxiddal reagáltatunk, vagy d) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására — ahol 60 Rlt R 2 és R 3 jelentése a megadott és Y : jelentése fenilanúno-, benzilamino- vagy ß-Qxi-etilamino-csoport — valamely T általános "képletű vegyületét — 'ähöl"" Rx, R 2 és R 3 jelentése a megadott és 65 Y jelentése 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkilmerkapto-csoport — anilinnal, benzilaminnal vagy ß-oxi-etilaminnal reagáltatunk és kívánt esetben az a), b), c) vagy d) eljárásváltozatokkal kapott vegyületeket gyógyászatiiag elfogadható sókká alakítjuk át. A találmány szerinti eljárást folyékony fázisban oldószerrel vagy oldószer nélkül, például 0—300 C° közötti hőmérséklettartományban folytathatjuk le. Oldószerként poláris oldószereket alkalmazhatunk, mint amilyen például a víz, alkohol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, dioxán, polifoszforsav és hasonlók. Amenynyiben az YX Y 2 C= O komponens folyékony, úgy ezt a reakcióhoz oldószerként alkalmazhatjuk. Adott esetben még bázikus vegyületeket, például alkálihidroxidot, alkoholátot is adagolhatunk, különösen akkor, ha a reakciókomponens széndiszulfid. Az eljárást úgy is végezhetjük, hogy a közbenső vegyületet, melynél a piridin-gyűrű 2-helyzetű, vagy a 3-helyzetű amino-csoportját helyettesítjük, elkülönítjük. Ezt a közbenső vegyületet ezután például víz vagy alkohol lehasításával ciklizáljuk. A reakció például oldószerrel, vagy oldószer nélkül, 50—300 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. Oldószer alkalmazása esetén az előbbi oldószerek jönnek tekintetbe. A reakcióhoz adott esetben szokásos kondenzálószereket, mint például polifoszforsavat, alkalmazhatunk. Az I általános képletű vegyületben az Y csoportot, melynek jelentése hidroxil-, merkapto- vagy alkilmerkapto-csoport, egymással, vagy az előbbiekben megadott más Y csoportokkal felcserélhetjük. Ezt a reakciót oldószerrel, vagy oldószer nélkül, például 50—250 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Oldószerként például poláris oldószerek jönnek tekintetbe, mint amilyen a víz, alkohol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid és hasonlók. A reakcióhoz gyakran célszerű savmegkötőszert, mint például nátronlúgot, tercier amint, piridint, alkálikarbonátot és hasonlót, hozzáadni. így például, ha Y jelentése merkapto-csoport, úgy ezt a reakciót alkilezéssel, szokásos alkilező-szerek alkalmazásával, mint kis molekulasúlyú, adott esetben fenil-csoportot tartalmazó alkilhalogenidekkel (például benzilhalogenidekkel), halogénecetsavval, halogénecetsavas-alkilészterekkel, vagy megfelelő szulfonsavészterrel, mint dialkilszulfátokkal folytatjuk le. (Lásd például L. F. és Mary Fieser „Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967. 1. kötet, 1303—4. és 2. kötet 471. oldal.) Amennyiben Y jelentése alkilmerkapto-csoport, úgy ez például benzilaminnal, anilinnal, ß-oxi-etilaminnal vagy halogénezett alkánmonokarbonsavval reagáltatva alakítható át a megfelelő csoporttá. Továbbá az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben R3 jelentése hidrogénatom, olyan vegyületekké alakíthatjuk, melyekben R3 jelentése 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkil-csoport, benzil- vagy —CH2 COOH csoport. Ezt a reakciót például kis molekulasúlyú alkilhalogenidekkel, melyek adott esetben fenil-csoporttal lehetnek helyettesítve, így benzilhalogenidekkel, kis molekulasúlyú alifás halogénecetsavas-észterekkel, halogénecetsavval, vagy dialkilszulfátokkal folytatjuk le. A reakciót célszerűen inert oldószerben, 2
