166379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- vagy 5-nitro-imidazolil- imidazolin-2-tionok előállítására
5 166379 6 vak, halogenidek, különösen az alumínium, ón vagy cink kloridjainak jelenlétében. A kapott vegyületeket, ahol az R3 és R 5 szubsztituensek legalább egyike hidrogénatom, önmagában ismert módon egy R3 és/vagy R 5 szubsztituenssel szubsztituálhatjuk, például olyan vegyületek előállításakor, amelyekben az R3 és/vagy az R 5 jelölés alkilcsoportot jelent, az R3 —OH és/vagy az R 5 —OH képletű alkoholok reakcióképes észtereinek reakciójával alkilezhetünk. Reakcióképes észtert képezhetünk erős szervetlen savval, vagy szerves szulfonsavval, elsősorban halogénhidrogénnel, pld. klór-, bróm- vagyjódhidrogénnel, vagy kénsavval, vagy aril-, ill. alkánszulfonsavval, mindenekelőtt fenil- vagy toluolszulfonsawal. Ilyen esetben önmagában ismert módon dolgozhatunk, például oly módon, hogy az alkilezendő vegyületet fémsó, például alkálifémsó alakjában reagáltatjuk, vagy egy bázisos kondenzálószer jelenlétében, különösen egy fémsót alkotó kondenzálószer, mint egy alkálifémsó amidjának, hidridjének, szénhidrogénvegyületének, hidroxidjának, alkoholátjának vagy karbamátjának jelenlétében. Az R3 és/vagy az R5 gyök ilyen módon való bevitelét azonban adott esetben egy R0 ' *- N = N képletű diazovegyülettel való kezelés útján is elvégezhetjük, ahol a képletben R0 ' a nitrogénhez vezető kettős kötésig az R 3 vagy R5 alkoholgyöknek felel meg. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek R2 gyökként nitrocsoportot tartalmaznak, meglepő módon a megfelelő 4-nitroimidazolokká alakíthatjuk, azaz olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek ^ gyökként nitrocsoportot tartalmaznak. Ezt az átalakítást újszerűen alkálijodid segítségével, különösen káliumjodiddal végezzük, előnyösen moláris feleslegben alkalmazva, valamint iners oldószer jelenlétében, elsősorban poláris funkciós csoportokat tartalmazó oldószer, például dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, acetonitril vagy hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek átalakítását, amelyekben R2 nitrocsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rx jelenti a nitrocsoportot, jodid hatására végezhetjük el, amely az R3 gyöknek, azaz R3 J-nek felel meg, például metiljodidnak egy olyan (I) általános képletű vegyületre való hatásakor, amely R3 gyökként egy metilcsoportot tartalmaz. Ennél az átalakításnál az imidazolgyűrű szubsztituálatlan nitrogénatomját kvaternerizáljuk. Ezután a kvaterner sót pirolizáljuk. Ezt az átalakítást jelen esetben például iners oldószerek, előnyösen a fent említettek jelenlétében végezhetjük el. Az utólagos átalakításokat egyenként vagy kombinációban és tetszés szerinti sorrendben végezhetjük. Az egyedi műveleteknél arra kell ügyelnünk, hogy más funkciós csoport ne maradjon vissza. A reakciókörülményektől és kiindulási anyagoktól függően a végterméket szabad formában, vagy a savaddíciós só alakjában kapjuk. így kaphatunk például bázisos, semleges, vagy kevert sókat, adott esetben ezekbek hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátját. Az új vegyületek savaddiciós sóit önmagában ismert módon szabad vegyületté alakíthatjuk át, például bázisos szerek segítségével, mint alkáliákkal, vagy ioncserélőkkel, másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. Savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat alkalmazhatunk, amelyek terápiásán alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savak a következők lehetnek: hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, 5 alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak, vagy szulfonsavak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, szőlősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-ami-10 nobenzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav vagy p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, 15 lizin vagy arginin. A kapott vegyületek ezen és egyéb sói, például a pikrátok, a kapott szabad bázisok tisztítására is szolgálhatnak oly módon, hogy a szabad bázisokat sókká alakítjuk át, ezeket elválasztjuk, és a bázisokat sóikból ismé-20 telten szabaddá tesszük. Az új vegyületek szabad és só formája közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és a továbbiakban is a szabad vegyületek fogalma alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő só is értendő. 25 A találmány az eljárás azon kiviteli alakjaira is vonatkozik, amelynek során az eljárást egy tetszőleges reakciólépésben megszakítjuk, vagy amelynél egy tetszőleges lépésben közti termékként kapott vegyületből indulunk ki, és a hiányzó műveleteket elvégezzük, vagy a 30 kiindulási anyagokat sók és/vagy racemátok, ill. antipódok alakjában alkalmazzuk, vagy előnyösen a reakciókörülmények között képezzük. Az aszimmetrikus szénatomok számától, a kiindulási anyagok és a munkamódszer megválasztásától függően 35 az új vegyületeket racemát keverékként, racemátként, vagy optikai antipódként kaphatjuk. A racemát keverékeket az alkotórészek fizikai—kémia eltérése alapján, ismert módszerekkel tiszta racemátokká választhatjuk szét, például kromatográfiával és/ 40 vagy frakcionált kristályosítással. A kapott vegyületek szétválasztása optikai antipódjaikra önmagában ismert módszerekkel történhet. A kapott racemátot például optikailag aktív sav észterévé, vagy előnyösen optikailag aktív savval sóvá alakíthat-45 juk, különösen használható optikailag aktív savak lehetnek például a D- és L-szőlősav, di-o-toluilszőlősav, diacetil-szőlősav, almasav, manculasav, kamfénsav, kamfénszulfonsav, brómkamfénszulfonsav és a kinasav. 50 A diasztereomer sók kapott keverékeit, fizikai-kémiai eltéréseik alapján, például az oldékonyság vagy kristályosodóképesség alapján az egyedi sókra választhatjuk szét, és az optikailag aktív antípódokat sóikból szabaddá tesszük. A továbbiakban a kapott racemátot 55 egy optikailag aktív fém-komplex sóval sóformává, vagy a kapott racemátot egy optikailag aktív fém-komplex hidroxiddal szabad formává reagáltatjuk, és a kevésbé oldható terméket elválasztjuk, az optikailag tiszta vegyületet pedig szabaddá tesszük. Alkalmas optikailag 60 aktív fémkomplexek lehetnek például az optikailag aktív kobalt-nitrát komplex vegyületek. A kapott racemátokat a továbbiakban frakcionált kristályosítással, adott esetben optikailag aktív oldószerből, vagy kromatográfiával, különösen vékonyré-65 tegkromatográfiával, optikailag aktív hordozóanyagok 3
