166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására

43 166373 44 aeetát eleggyel eluáljuk az alfa-{2-oxo-3-beta-(N-fenil­aeetil-amino)-4-beta-[2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)­-etilmerkapto]-1 -azetidinil}-alfa-trifenilfoszforanilidén­-ecetsav-terc-butilésztert, amely kevés trifenilfoszfin­oxiddal szennyezett és preparatív vékonyrétegkromatog­ráfia (szihkagél; előhívás jóddal) segítségével tisztítható; Rf ~0,57 (toluol/aceton 1/1 rendszer); IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jelleg­zetes sávok helye 3,00 fx; 3,42 jx; 5,68 jx; 5,97 jx; 6,10fx és 6,65 fx. 0,225 g alfa-{2-oxo-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-be­ta-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l­-azetidinil}-alfa-trifenilfoszforanilidén-ecetsav-terc-bu­tilésztert 10 ml 9 : 1 ecetsav—víz elegyben szuszpendá­lunk, hozzáadunk 3,0 g cinkport és 45 percen át 15°-on kevertetjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepárol­juk; a maradékot felvesszük 50 ml etilacetátban, az ol­datot mossuk 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbo­nát oldattal és kétszer 25—25 ml telített vizes nátrium­kloridoldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárol­juk, így az alfa[4-beta-(2-hidroxietilmerkapto)-2-oxo-3--beta-(N-fenilacetil-amino)-l-azetidinil]-alfa-trifenil­foszforanilidén-ecetsav-terc-butilésztert kapjuk. Vé­konyrétegkromatogram (szilikagél; előhívás jóddal): Rf ~0,24 (toluol/aceton 1 : 1 rendszer). B) 10,0 g 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hep­tán-7-on oldatához 200 ml 1 : 1 ecetsav—víz elegyben csepegtetve, 15 perc alatt hozzáadunk 436 ml 0,2 mólos etanolos jódoldatot, 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bisz­-(cisz-3-beta-amino-2-oxo-4-beta-azetidinil)-diszulfidot tartalmazó maradékot nagyvákuumban szárítjuk és tisztítás nélkül tovább dolgozzuk fel. A fenti eljárás szerint előállítható nyersterméket 200 ml 1 : 1 tetrahidrofurán—víz elegyben oldjuk, hozzá­adunk 8,4 ml trietilamint és lassan hozzácsepegtetjük N-terc-butiloxikarbonil-D-alfa-fenilglicin, 8,95 ml tri­etilamin és 8,40 g klórhangyasavizobutilészter 170 ml tetrahidrofuránnal elkészített elegyéhez. 0°-on való egy­órás, majd szobahőmérsékleten való további egyórás állás után a reakcióelegyet felére bepároljuk és 800 ml etilacetátban felvesszük. Az elegyet kétszer mossuk 200—200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát ol­dattal és kétszer 200—200 ml telített vizes nátriumklo­rid-oldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárol­juk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Abisz-[cisz-3-beta-(N-terc-butiloxikarbonil-D-alfa-fenil­glicil)-amino-2-oxo-4-beta-azetidinil]-diszulfidot etilace­táttal eluáljuk. Az amorf termék 163—166c -on olvad bomlás közben; [a£°== + 145° + 1° (c = 0,930 kloro­formban); vékonyrétegkromatogram (szilikagél; előhí­vás jódgőzzel): Rf ~0,33 (etilacetát); UV abszorpciós spektrum (etanolban): lambdamax = 257 mjx (s = 2200); IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a.jelleg­zetes sávok helye 2,90 fx; 2,98 fx; 3,34 fx; 5,63 [x; 5,90 jx; 6,68 jx; 7,29 [x; 8,11 [x; 8,58 fx és 9,53 fx. 5,63 g bisz-[cisz-3-beta-(N-terc-butiloxikarbonil-D­-alfa-fenilglicil)-amino-2-oxo-4-beta-azetidinil]-diszulfi­dot 190 ml 9 : 1 ecetsav—víz elegyben oldunk, hozzá­adunk körülbelül 60 g etilénoxidot és 56 g cinkport és 1 órán át intenzíven kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, az etilacetá­tot felvesszük, telített vizes NaHCOa -oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fe­lett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilika­gélen kromatografáljuk; az oszlopot etilacetáttal eluál­juk és így a 3-beta-(N-terc-butiloxikarbonil-D-alfa-fenil­glicil)-amino-4-beta-(2-hidroxietiltio)-azetidin-2-ont 5 kapjuk, amelynek olvadáspontja aceton—dietiléter elegyből való kristályosítás után 130—131°; [<z]£ = = —64° ±2° (c= 0,622 etanolban); vékonyrétegkro­matogram (szilikagél; előhívás jódgőzzel): Rf ~0,47 (etilacetát/aceton 1 : 1 rendszer); 10 IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jel­legzetes sávok helye 2,90 jx; 3,00(x; 3,25[x; 3,34[x; 5,61;x; 5,83 [x; 5,91 (x; 6,68 [x; 7,29 [x; 7,58 fx és 9,02 jx. 4,80 g 3-alfa-(N-terc- butiloxikarbonil-D-alfa-fenilgli­cil)-amino-4-beta(2-hidroxietiltio)-azetidin-2-on és 7,74 15 g klórhangyasav-2,2,2-triklóretilészter 100 ml tetrahid­rofuránnal elkészített, 0°-ra hűtött oldatához 10 perc alatt hozzáadjuk 5,9 g piridin 50 ml tetrahidrofuránnal előállított oldatát, 15 percen át 0°-on, majd 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük és bepároljuk. A ma-20 radékot 500 ml metilénkloridban felvesszük, kétszer mossuk 100—100 ml telített vizes nátriumklorid-oldat­tal és bepároljuk. A maradékot 300 ml szilikagélen kro­matografáljuk; 4 : 1 metilénklorid—etilacetát eleggyel eluáljuk a nem-kristályos 3-beta-(N-terc-butiloxikarbo-25 nil-D-alfa-fenilglicil)-amino-4-beta-[2-(2,2,2-triklóret­oxikarboniloxi)-etiltio]-azetidin-?,-ont; vékonyrétegkro­matogram (szilikagél; előhívás jódgőzzel): Rf ~0,55 (etilacetát) és Rf ~0,19 (toluol/etilacetát 1 : 1 rendszer); IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jelleg-30 zetes sávok helye 3,00 [>.; 3,35 fx; 3,42 [x; 5,61 [x; 5,85 [x; 5,92[x; 6,75[x; 7,06[x; 8,14[x és 8,61 [x. 13,5 g glioxilsav-terc-butilészter-hidrát és 160 ml to­luol elegyét körülbelül 80 ml toluol ledesztillálásával dehidratáljuk, hozzáadunk 5,29 g 3-beta-(N-terc-butil-35 oxikarbonil-D-alfa-fenilglicil)-amino-4-beta-[2-(2,2,2--triklóretoxikarboniloxi)-etiltio]-azetidin-2-ont és a re­akcióelegyet 16 órán át nitrogén-atmoszféra alatt 90°-on tartjuk. Lehűlés után az elegyet toluollal 150 ml térfo­gatra hígítjuk, 5 X100 ml vízzel mossuk, nátriumszul-40 fát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék tartalmazza az alfa- {3-beta-(N-terc-butiloxikarbonil-D-alfa-fenilgli­cil)-amino-4-beta-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etil­tio]-2-oxo-1 -azetidinil}-alfa-hidroxi-ecetsav-terc-butil­észtert; ezt tisztítás nélkül tovább dolgozzuk fel. 45 Az olajos terméket 100 ml 1 : 1 tetrahidrofurán—di­oxán elegyben oldjuk, körülbelül —5°-on hozzáadunk 2,24 ml piridint és 10 percen belül 2,00 ml tionilkloridot 1 : 1 tetrahidrofurán—dioxán elegyben 30 perces állás után —5°-on a hűtőfürdőt eltávolítjuk; az elegyet 1 50 órán át szobahőmérsékleten tovább kevertetjük, dia­tómaföldön szűrjük át és bepároljuk. A maradék tartal­mazza az alfa-klór-alfa-{3-beta-(N-terc-butiloxikarbo­nil-D-alfa-fenilglicil)-amino-4-beta-[2-(2,2,2-triklóret­oxikarboniloxi)-etiltio]-2-oxo-1 -azetidinil}-ecetsav-terc-55 -butilésztert, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. A fenti nyersterméket 100 ml 1 : 1 tetrahidrofurán— dioxán elegyben oldjuk, hozzáadunk 4,86 g trifenilfosz­fint és 0,75 ml piridint és nitrogén-atmoszférában 10 órán át 50°-on tartjuk. A sötétvörös oldatot bepároljuk, a 60 maradékot metilénkloridban felvesszük és az elegyet kétszer mossuk 100—100 ml vízzel, majd bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, mi­mellett 1 : 1 toluol—etilacetát eleggyel eluáljuk az alfa­-{3-beta-(N-terc-butiloxikarbonil-D-alfa-fenilglicil)-65 -amino-4-beta-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etiltio]-22

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom