166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására
39 166373 40 -ém-4-karbonsav, mint kötött ion, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; etilacetát/metiletilketon/hangyasav/ víz 50 : 30 : 10 : 10 rendszer): Rf = 0,4—0,5; a 7béta-(N-1 -tetrazolilacetil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridin/ecetsav/víz 42 : 24 : 4 : 30 rendszer): Rf = = 0,4—0,5; UV abszorpciós spektrum (metanolban): lambda max 255 m[x-nál; a 7béta-[N-(l -metil-2-imidazolil-tioacetil)-amino]-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridin/ecetsav/víz 42 : 24 : 4 : 30 rendszer): Rf = 0,3—0,4; UV abszorpciós spektrum (méta nolban): lambda max 252 m;x nál; a 7béta-[N-D-alfa-(3-guanil-ureido)-fenilacetilamino]-cef-3-ém-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; kifejlesztés jódgőzzel, n-butanol/ecetsav/víz 67 : : 10 : 23 rendszer): Rf = 0,30—0,35; UV abszorpciós spektrum (metanolban): lambdamax =252 mfx; a 7béta-[N-(D-alfa-szulfoamino-fenilacetil)-amino]-cef-3-ém-4-karbonsav, mint dinátriumsó, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/ecetsav/víz 71,5 : : 7,5 : 21 rendszer): Rf = 0,10; UV abszorpciós spektrum (vízben): lambdamax =253 m[x; a 7-béta-[N-(alfa-szulfo-fenilacetil)-amino]-cef-3-én-4--karbonsav, mint dinátriumsó, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/ecetsav/víz 67 : 10 : 23 rendszer): Rf = 0,15—0,25; a 7béta-(5-oxo-4-fenil-l,3-diaza-l-ciklopentil)-cef-3--ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridin/ecetsav/víz 40 : 24 : 6 : 30 rendszer): Rf = 0,35; és a 7béta-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,3-diaza-1 -ciklopentil)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridin/ecetsav/víz 40 : 24 : 6 : 30 rendszer): Rf = 0,40. Az előző példákban alkalmazott kiindulóanyagok a következőképpen állíthatók elő: A) 15 ml szulfonsav-típusú ioncserélőt (H+ -alak) 5 ml trietilamin 100 ml vízzel elkészített oldatával való kezeléssel a trietilammónium-só alakká alakítunk át, az oszlopot 300 ml vízzel semlegesre mossuk, 2 g penicillin-G-nátriumsó 10 ml vízzel elkészített oldatával kezeljük, majd vízzel eluáljuk. 45 ml térfogatot veszünk le, és 0,01 Hgmm nyomáson liofilizáljuk. Az így kapott nyers penicillin-G-tríetilammóniumsót metilénkloridban oldjuk, az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így előállítható penicillin G-trietilammóniumsót 40 ml metilénklorid és 40 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk az oldatot — 10°-ra hűtjük és lassan hozzáadjuk kevertetés közben a 2ml klórhangyasav-etilészter 10 ml tetrahidrofuránnal előállított oldatát. Az elegyet (— 5) — 0°-on 90 percen át kevertetjük, majd hozzáadjuk 0,395 g nátriumazid 4 ml vízzel elkészített oldatát és az elegyet 30 percen át (— 5)—0°-on kevertetjük. Az elegyet 100 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk 75—75 ml metilénklpriddal; a szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. J gy az amorf penicillin-G-azidot kapjuk; IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jellegzetes sávok helye 3,05 jx; 4,71 fx; 5,62 fx; 5,80fx; 5,94 jx; 6,69 [x és 8,50 [x. 1,72 g penicillin-G-azid 30 ml benzollal előállított oldatához hozzáadunk 1,5 ml 2,2,2-triklóretanolt és 25 órán át 70°-on folytatjuk a kevertetést. Az első 15 perc alatt nitrogén szabályos fejlődése állapítható meg, és néhány óra múlva a termék kiválik az oldatból. Az elegyet kevertetés közben 60 ml hexánnal hígítjuk, lehűt-5 jük és 15 perc múlva szűrjük. A szűrési maradékot 2 : 1 benzol—hexán eleggyel és hideg éterrel mossuk. így a tiszta 2,2-dimetil-6 beta-(N-fenilacetil-amino)-3-(N-2,2,2 -triklóretoxikarbonil-amino)penámot kapjuk, amelynek olvadáspontja 223—223,5°; [a]g" = +172° (c = 1,018 10 etanolban); IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jellegzetes sávok helye 3,04jx; 5,61 (x; 5,77 [x; 6,97 jx; 6,70[x; 8,30[x; 9,17[x; 9,62[x és 11,85[x. A terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 0,03 g penjcií-15 lin-G-azidot 2 ml benzolban 20 percen át 70°-on tartunk. A reakcióelegy csökkentett nyomáson való bepárlásával a 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-beta-(N-fenilacetil-amino)-penámot kapjuk. IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jelleg-20 zetes sávok helye 3,06 [x; 4,48 [x; 5,62 fx; 5,96 [x és 6,70 jx. Ezt a vegyületet 2,2,2-triklóretanolIal való reagáltatással a kívánt 2,2-dimetil-6-beta-(N-fenilacetil-amino)-3--(N-2,2,2-triklóretoxikarbonil-amino)-penámmá alakítjuk. 25 11,0 g 2,2-dimetil-6-beta-(N-fenilacetil-amino)-3-(N-2,2,2-triklóretoxikarbonil-amino)-penámot 240 ml vízmentes metilénklorid és 25,6 ml piridin elegyében oldunk, nitrogénatmoszférában (— 10°)-on hozzáadunk 166 ml 10%-os metilénkloridos foszforpentaklorid-oldasO tot és végül 30 percen át 0°-on kevertetjük. Erős hűtés közben (—10°) hozzáadunk 120 ml absz. metanolt és további 2 órán át kevertetjük. Hozzáadunk 80 ml vizet, a pH-értéket (vízzel hígított mintákban mérve) körülbelül 9 ml 2 n vizes NaOH-oldattal 3,3-re állítjuk be, és 35 az elegyet 1 órán át 0°-on, majd további 1 órán át 20°-on reagáltatjuk. Az oldatot ezután kevertetés közben ráöntjük 500 ml 1 m vizes dikáliumhidrogénfoszfát-puffer-oldatra és a pH-értéket 50%-os vizes trikáliumfoszfát-oldattal 6,5—7,0-ra állítjuk be. A vizes fázist elkülönít-40 jük és kétszer mossuk 200—200 ml metilénkloriddal. A három szerves oldatot kétszer mossuk vízzel, egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot felvesszük 40 ml 1 : 1 benzol-hexán elegyben; a keveréket 15 per-45 cen át 0°-on tartjuk és a csapadékot szűrjük. így a 6-beta-amino-2,2-dimetil-3-(N-2,2,2-triklóretoxikarbonil-amino)-penámot kapjuk, amely 179—180°-on (korrigált) olvad; IV abszorpciós spektrum: a jellegzetes sávok helye 50 (metilénkloridban) 2,90 [x; 5,58 fx; 6,62 pi; 7,17 jx; 7,27 ;x; 8,32 [x; 8,46 ;x; 8,82 [x; 9,25 [x és 9,62 [x; (nujolban) 2,95 [x; 3,01 jx; 3,11 [x; 5,64 ;x; 5,80 ;x; 6,35 (x; 7,60 [x; 7,87 ;x; 8,00 [x; 8,27 fx; 8,65 [x; 8,70 [x; 9,16;xés9,57[x; 55 vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,17 (toluol/aceton 8 : 2 rendszerben) és Rf = 0,43 (toluol/aceton 6:4 rendszerben); jellegzetes sárga színeződés ninhidrin/kollidinnel (szabad amino-csoport). 0,05 g 6 beta-amino-2,2-dimetil-3-(N-2,2,2-triklór-60 etoxikarbonil-amino)-penámot és 0,1 g cinkport 2 ml 1 : 1 aceton—víz elegyben 0,2 ml ecetsav hozzáadása után 20°-on 1 órán át 45 kHz-cel (ultrahang) kezelünk, majd szűrjük és 50 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot 50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot nátrium-65 szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároj-. 20
