166367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(heteroaril-metil)-6-dezoxi-normorfin- és -norkodein-származékok előállítására

3 166367 4 A tioamidokra alkalmazott redukciós módszerek ismertek. Komplex hidridekkel, naszcensz hidrogénnel, például cink és ecetsav vagy alumíniumamalgám és víz alkalmazásával, Raney-nikkellel vagy elektrokémiai úton lehet redukálni. c) Egy II általános képletű vegyületet hangyasav jelenlétében egy V általános képletű aldehiddel — ebben a képletben R' és X a fenti j'elentésűek — Leuckart— Wallach szerint reagáltatunk. A II általános képletű norvegyületek V általános képletű aldehidekkel hangyasav jelenlétében történő reagáltatását előnyösen vizes oldatban végezzük, végrehajthatjuk azonban megfelelő szerves oldószerben vagy oldószer nélkül, olvadékban is. Az V általános képletű aldehidekből számított mennyiséget vagy felesleget, a II általános képletű norvegyület 1 móljára előnyösen 1,5—2 mólt használunk. A hangyasavat célszerűen feleslegben, előnyösen 10 mólig terjedő arányban alkalmazzuk. 50 és 200 C°, előnyösen 80 és 150 C° közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. A reakciótermékeket ismert módon elkülönítjük, tisztítjuk és kristályosítjuk, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át. d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R' metilcsoport és X oxigénatomot jelent, egy II általános képletű vegyületet Mannich szerint metilfuránnal reagáltatunk formaldehid jelenlétében. A reakciót savas, célszerűen gyengén savas, előnyösen ecetsavas oldatban, alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, egy alkoholban, tetrahidrofuránban, dioxánban végezzük. Egy II általános képletű szabad bázis vagy egy sója, például hidrokloridja használható. A formaldehidet paraformaldehid vagy előnyösen vizes oldat alakjában számított mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. A furánból számított mennyiséget vagy csekély felesleget veszünk. A reakcióhőmérséklet 0° és az oldószer forráspontja között lehet, előnyösen 20 és 40 C° között dolgozunk. Az átalakulás után,a reakcióterméket ismert módon elkülönítjük, tisztítjuk és kristályosítjuk, majd kívánt esetben a megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk. A II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek egyszersmind a technika állását képviselik, a J. Med. Chem. 13, 1061 és a Chem. Abst. 50, 603 d és i referátumaiban ismertetett közlemények közlik. e) Egy IV általános képlet keretébe tartozó VII általános képletű alkilezett terméket redukálunk — ebben a képletben R, R' és X a fenti jelentésűek, W oxigénvagy kénatomot, Ae egy szervetlen sav anionját és R

2 1—6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent —. A redukciót előnyösen egy kis redukálóképességű komplex fémhidriddel, például nátriumbórhidriddel vagy naszcensz hidrogénnel végezzük. A reakcióterméket ismert módon elválasztjuk, tisztítjuk, kristályosítjuk, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. //Ha egy \ll általános képletű vegyületet egy hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel redukálunk, akkor I általános képletű 7,8-dihidro-vegyületet kapunk — ebben a képletben R, R' és X a fenti jelentésűek —. A reakcióterméket ismert módon elválasztjuk, tisztítjuk, kristályosítjuk, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. g) Egy olyan I általános képletű vegyület, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, egy X általános képletű vegyületből is előállítható, éter- vagy észterhasítás útján. Ebben a képletben R' és X a fenti jelentésűek, és R5 acilcsoportot, például formil-, acetil-, propionic, benzoil-, furoil- vagy tenoilcsoportbt, adott esetben alkoxi- helyettesített alkilcsoportot vagy aral-5 kilcsoportot, például benzil- vagy metoximetil-csoportot jelent. Az észterhasítás például lúgos vagy savas közegben végzett hidrolízissel történhet. Az acilcsoport reduktívan, például komplex hidridekkel is eltávolítható. Az 10 éterhasítás ásványi savakkal, előnyösen hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, vagy Lewis-savakkal, például alumíniumkloriddal vagy bórbromiddal való hidrolízissal történik. Az éterhasításra piridinhidroklorid is jól bevált. Lúgos közegben végzett éterhasítás 15 ugyancsak lehetséges —, például nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal dietilénglikolban. A reakcióterméket ismert módon elkülönítjük, tisztítjuk, kristályosítjuk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. h) Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek 20 képletében R metil- vagy acetilcsoportot képvisel, olyan I általános képletű vegyületek metilezésével vagy acetilezésével is előállíthatók, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent. Az acetilezés egy reakcióképes ecetsavszármazékkal, 25 például egy acetilhalogeniddel, előnyösen acetilkloriddal, vagy ecetsavanhidriddel végezhető. Metilezésre egy metilezőszer, például dimetilszulfát, metiljodid vagy diazometán alkalmas. A reakcióterméket ismert módon elkülönítjük, tisztítjuk, kristályosítjuk, és kívánt 30 esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. i) Az I általános képletű N-(heteroaril-metil)-dihidro-dezoxi-normorfinok és -norkodeinek a megfelelő I általános képletű N-(heteroaril-metil)-6-dezoxi-normorfínok és -norkodeinek hidrogénezésével állíthatók elő. 35 A hidrogénezést katalitikusan aktivált hidrogénnel a szokásos hidrogénező katalizátorok jelenlétében végezzük. A reakciót rendszerint —20 és +60 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen valamivel a szobahőmérséklet fölött hajtjuk végre. A nyomás rendszerint at-40 moszferikus, alkalmazható azonban 1—5 att is. Oldószerként valamennyi katalitikus hidrogénezéshez alkalmas oldószer használható, de előnyösek az alkanolok. A reakcióterméket ismert módon elkülönítjük, tisztítjuk, kristályosítjuk és kívánt esetben savaddíciós sóvá 45 alakítjuk. AII általános képletű kiindulási vegyületek túlnyomórészt ismertek. Az eddig nem ismert norvegyületek szokványos módszerekkel állíthatók elő. Így például kodein tozilezhető, és ez a termék lítiumalumínium-50 hidriddel 6-dezoxi-kodeinné alakítható. Ezt demetilezve, például brómciános lebontással, 6-dezoxi-norkodeint kapunk, amely a kettőskötés hidrogénezésével a megfelelő 7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodeinné alakítható. A 6-Dezoxi-norkodein, illetve a 7,8-dihidro-6-dezoxi-55 -norkodein éterhasításával jutunk azután a megfelelő normorfin-származékokhoz. A IV általános képletű vegyületek II általános képletű vegyületeknek karbonsav-, illetőleg tiokarbonsav származékokkal történő acilezésével is előállíthatók. 60 A IV általános képletű tioamidokhoz továbbá tionálással, például foszforpentakloriddal a megfelelő karbonsavamid-származékból is hozzájuthatunk. A VII általános képletű kiindulási vegyületek egy IV általános képletű vegyületnek egy alkilhalogeniddel 65 vagy -toziláttal való alkilezésével szintetizálhatok, 2