166362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás háziállatok fertőzéses méhbetegségeinek gyógyítására és/vagy megelőzésére szolgáló készítmények előállítására

166362 Az akridin származékokról megállapították, hogy a ribonukleinsavakhoz és dezoxiribonukleinsavakhoz erősen kötődnek: Beers, R. F.; Armilei, G.; Nature, 208, 466, 1965. Roth, D.; Manjon, N.; Biopolymers, 7, 695, 1969. 5 A fenti közlemények azonban az anyag terápiás alkalmazásával a fenti megfigyelés alapján nem foglalkoznak és az antibiotikumokkal való kombinációt nem említik. Az akridin származékok ilyen alkalmazása nem is ajánlatos, mert legújabb kísérletek szerint ezek a származó- 10 kok, pl. az akridinoranzs állatokban az applikáció helyén és távolhatásként a májban tumorképző hatású: Van Duuren, B. L. és társai; Brit. J. Cancer, 23, 587, 1969. Az akridinszármazékok terápiás alkalmazásáról 1967- 15 ben megjelent közlemény sem tesz említést, sőt azt írja, hogy az átoltható rezisztencia csökkentésére szükséges speciális feltételek, valamint a korlátozott hatékonyság miatt ezeknek az anyagoknak ilyen irányú klinikai kipróbálását nem tartották szükségesnek: 20 Smith, D. H.; Annual Intern. Med. 67, 1337, 1967. A különböző eredetű nukleinsavak és az akridinszármazékok között távolba- és közelre-ható erőket tételeznek fel; az előbbiek a foszfátokat felszabadítják és a csigamenetet széttekerik, az utóbbiak a bázisokkal 25 specifikus kötődést, pl. hidrogén-híd kötést hoznak létre. A foszfátok negatív töltései lehetővé teszik a festékmolekulák térbeli beékelődését (Tubb, S. R. K. és társai; J. Mol. Biol. 9, 545, 1964). Ismeretesek az átoltható rezisztencia megszüntetésére 30 más anyagok is, pl. az etidiumbromid — 3, 8-diamino-5-etil-6-fenil-fenantridiniumbromid — (lásd 3. ábra) Bouanchaud, D. H. és társai, J. Gen. Microbiol. 54, 417, 1969), valamint antibiotikumok, pl. a szarkomicin és hozzá hasonlók (Ikeda, Y. és társai, J. Gen. Appl. 35 Microbiol, Tokyo, 13, 247, 1967). Ezek a közlemények sem foglalkoznak azonban az említett vegyületek terápiás alkalmazásával meghatározott kórformákban, sem ennek az alkalmazásnak a klinikai javulás (gyógyulás) alapján mérhető eredményessé- 40 gével. Tekintettel továbbá arra, hogy az utóbbi két vegyület nehezen hozzáférhető és drága, ezért állatgyógyszerként való felhasználásuk a gyakorlatban nem valósítható meg. Ismeretesek előttünk ezenfelül olyan információk, 45 hogy az ember és állatok bélrendszerében az R-faktor terjedését más bélbaktériumok egyidejű fejlődése gátolja. Ez a jelenség azon bélbaktériumok anyagcseretermékére vezethető vissza. A baktérium és az anyagcseretermék jelenleg ismeretlen, így terápiás felhasználásra 50 nem alkalmas: Wiedemann, B. és társai; Arzneim. Forsch. 20 1147, 1970. Ismeretes továbbá előttünk a 3 574 830 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (bejelentés nap- 55 ja: 1968. aug. 2.), amely eljárást ír le az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia determináns átadásának gátlására baktériumokban azáltal, hogy hatásos mennyiségű lincomycin antibiotikumot alkalmaznak: Official Gazette, 1971, April 13, pp 342 60 Ezzel kapcsolatban hivatkozunk Eykyn. S. J. és Phillips, I. közleményére (Practitioner, 203, 501, 1969), mely szerint a lincomycin kémiailag nem hasonló egyik antibiotikumhoz sem, amelyeket terápiásán használnak, de eléggé könnyen létrejön vele szemben rezisztencia in 65 vitro és az alkalmazás során is. Az Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Proteus félék, a Pseudomonas aeruginosa, Aerobacter faecalis, enterococcusok, Salmonella és Shigella félék a lincomycinnek még nagy adagjai iránt is rezisztensek. Számos törzs még 4 mg/ml koncentrációra sem volt érzékeny: Kaplan, K. és társai; Amer. J. Med. Sei. 250, 137, 1965. Tekintettel arra, hogy az átoltható gyógyszerrezisztencia (transferable drug resistance) az Enterobacteriaceae törzs körében érvényes, amelyhez a felsorolt rezisztens mikroorganizmusok nagy része tartozik, a 3 574 830 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás átoltható rezisztenciát gátló hatása és a mi bejelentésünk ilyen jellegű hatása nem azonos mikrobiológiai jelenségre vonatkozik. Ezért az amerikai bejelentés nem érinti az általunk alkalmazott eljárást. Az irodalmi adatokban leírt vegyületekre az jellemző, hogy már magukban is antimikrobiális aktivitással rendelkeznek. Az egymagukban csupán erős komplexképző vegyületek, mint amilyen pl. az etiléndiamintetraecetsav, nem fejtenek ki antimikrobiális hatást (NEU, H. C.; Winshell, E. B.; Nature, 225, 763,1970). Az antibiotikumok elleni rezisztencia eliminálását azoktól a vegyületektől lehet remélni, amelyek már eleve antimikrobiális hatással rendelkeznek. Az ilyen vegyületeknek az R-faktort komponenseire disszociáló hatása az antibiotikumok kombinálásának új alapot ad a már ismert és rezisztenciát kifejlesztett antibiotikumok célszerű felhasználására. Minthogy az antibiotikumok hatásának érvényesülésében a koncentráció és az idő fontos tényező, a terápiás hatás feltételei akkor teljesülnek megnyugtatóan, ha a helyi alkalmazásra szánt gyógyszer a mikroorganizmusok által szennyezett testüreg egész felszínén megfelelő koncentrációban eloszlik és ott tartósan megmarad. A méh kezelését általában közvetlenül vagy röviddel az elles után végzik, amikor a szülőapparátus kitágult és a terápiás beavatkozás számára könnyen hozzáférhető. Ilyenkor a hatóanyagokat határozott alakú és méretű, szilárd vagy félszilárd gyógyszerformában, gyakran speciális (kapszula, globulus, méhpálca, tabletta) formában alkalmazzák. A forgalomban levő specialitások és magisztrális készítmények antibiotikumokat és szintetikus gyógyszeranyagokat tartalmaznak. Ilyen specialitás az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár által gyártott Septimetrin Capsula ad us. vet. antibakterialis és uterotonikus hatású készítmény, amely klóramfenikolt és 2--szulfanilamido-4, 6-dimetil-pirimidint, továbbá bórsavat és citromsavat tartalmaz. Ez utóbbi alkatrész feloldódás után a méhben savanyú kémhatása miatt a fiziológiástól nagymértékben eltérő körülményeket hoz létre, emiatt az alapvető terápiás elvnek nem felel meg. További hibája az, hogy nagy páratartalma levegőben a kapszulák tárolás alatt tönkremennek, deformálódnak, a méhbe való behelyezés közben nedvességgel érintkezve meglágyulnak, már csekély mechanikai hatásra széttörnek, elrepednek, hatóanyaguk kiszóródik, ezért nehéz ezeket hatásosan a méhbe juttatni. A készítmények legtöbbje nem tudja a hatóanyagot a méh üregében nagy felületre eljuttatni, így ezek a készítmények nem adnak kielégítő terápiás eredményt, mert a méhben levő mikroorganizmusokat nem pusztítják el maradéktalanul. A méhkezelésre forgalomba hozott készítmények között olyan is van, amely megfelelő segédanyagot tártai-3