166360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzil-penám-3-karbonsav-ftalidészter előállítására
11 16636° 12 adjuk a 6-amino-penicillánsav-ftalidészter etilacetátos oldatát, és a reakcióelegyet 15 percig —15 C°-on keverjük, majd hűtés nélkül további 45 percig keverjük. Az elegyhez 75 ml vizet és 10 ml 2 n sósavoldatot 5 adunk, és a reakcióelegyet 25 percig erélyesen keverjük. Az elegyhez ezután lassú ütemben, keverés közben 250 ml petrolétert (fp.: 60—80 C°) adunk. A vizes fázist elválasztjuk, nátriumkloriddal telítjük, és a kivált olajos anyagot 2 X100 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetá-10 tos kivonatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban eredeti térfogatának körülbelül 1/4-ére töményítjük. A koncentrátumhoz körülbelül 250 ml vízmentes étert adunk, és a kivált fehér, amorf ampicillin-ftalidész-15 ter-hidrokloridot (4,0 g; r 0%) leszűrjük. A szűrőlepényt éterrel mossuk. A termék elemzési adatai a következők: hidroxilaminos tisztaságvizsgálat: 76,1%; jodometriás tisztaságvizsgálat: 77,5%; klórtartalom: 7,07% (elméleti érték: 20 6,85%). A termék tisztasági foka hidroxilaminos vizsgálat alapján 109,2%. Elemzés: C2 4H 2 2N 2 S0 6 képlet alapján: Számított: C =61,80%; H =4,72%; N =6,02%; S =6,86%; Talált: C =61,55%; H =4,90%; N =5,87%; S =6,72%. 11,6 g (0,025 mól) benzilpenicillánsav-ftalidésztert 250 ml vízmentes metiléndikloridban oldunk, és az oldatot - 25 C°-ra hűtjük. Az oldathoz 5,60 ml (0,025 mól) N-metil-morfolint, majd 5 perc alatt 6,0 g foszforpentaklorid 150 ml metiléndikloriddal készített oldatát adjuk. Az elegy halványsárgára színeződik, és fél órás keverés alatt 0 C°-ra melegedik. A reakcióelegyet ismét —25 Cc -ra hűtjük, és 5,60 ml N-metil-morfolint és vízmentes metanolt adunk hozzá. Az elegy hőmérséklete lassan körülbelül — 10 C°-ra emelkedik. Az elegyet 2 órán át — 5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd erélyes keverés közben 400 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját az eredeti 1,2 értékről híg nátriumhidroxid-oldattal 6,0-ra növeljük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és szilikonnal átitatott szűrőpapíron szűrjük. A szerves fázishoz keverés közben 4,75 g (0,025 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 100 ml acetonnal készített oldatát adjuk, majd az elegyhez zavaros ódás fellépéséig étert adunk. Az elegyet éjszakán át 0 C°-on tartjuk. 7,0 g fehér, kristályos 6-aminopenicillánsav-ftalidészter-p-toluolszulfonsavas só válik ki. Az anyalúg betöményítésével további 2,5 g terméket különítünk el, így az összhozam 9,5 g (73,4%). NMR spektrum [(CD 3) 2 SO]: 8 =7,84 (4H, s, aromás ftalid-protonok), 7,58 (1H, s, —COOCH—), 7,30 (4H, s, aromás szulfonát-protonok), 5,50 (1H, d, ß-laktamprotonok, J=4 Hz), 5,14 (1H, d, ß-laktam-proton, J=4Hz), 4,68 (1H, s, C-3 proton), 2,27 (3H, s, CH3), 1,53 (6H, d, geminális dimetil-protonok). Elemzés: C23 H 24 N 2 S 2 0 8 képlet alapján: Számított: C =53,08%; H =4,61%; N =5,39%; S = 12,31%; Talált: C = 52,50%; H = 4,62< ; N = 4,98%; S = 12,34%. 4. példa Ampicillin-ftalidészter előállításaó-amino-penicillánsav-ftalidészter és enaminnal védett a-aminofenilecetsav vegyes anhidrid kondenzációjával A folyamatot a (2) reakcióvázlat ismerteti. 10,4 g 6-aminopenicillánsav-ftalidészter-p-toluolszulfonsavas só 60 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához erélyes keverés közben 135 ml 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 5 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot tartalmazó 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet — 15 C°-ra hűtjük. 5,4 g D-(—)-N-(l-metoxikarbonil-propen-2-il)-a-amino-fenilecetsav-nátriumsó 30 ml etilacetáttal készített oldatához — 15 C°-on 2 ml klórhangyasav-etilésztert és 2 csepp piridint adunk, és a reakcióelegyet 10 percig —15 C° és —20 C° közötti hőmérsékleten keverjük. Az így kapott, vegyes anhidridet tartalmazó oldathoz 5. példa 200 ml víz és 100 ml aceton elegyében 18,5 g (0,085 mól) 6-amino-penicillánsavat és 21 g (0,25 mól) nátriumhidrogénkarbonátot oldunk, és az oldathoz jéghűtés közben 16,6 g (0,085 mól) a-azido-fenilacetilklorid és 10 ml vízmentes aceton elegyét adjuk. Az elegyet 2,5 órán át 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegy pH-ját telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,5 értékre állítjuk. A reakcióelegyet dietiléterrel kétszer mossuk, majd híg sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szabad penicillánsavat tartalmazó éteres oldatot vízzel kétszer mossuk, majd 50 ml 1 n vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot fagyasztva szárítjuk. 29,44 g (84%) fehér, poralakú a-azidobenzil-penicillánsav-káliumsót kapunk. 21,53 g (0,05 mól)a-azidobenzil-penicillánsav-káliumsót 250 ml metiléndiklorid és 100 ml aceton elegyében diszpergálunk, és az elegyet — 5 C°-ra hűtjük. A szuszpenzióhoz keverés közben 5,13 g (0,048 mól) klórhangyasav-etilésztert, majd katalitikus mennyiségű piridint csepegtetünk. Az elegyet 30 percig — 5 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután 6,5 g (0,05 mól) o-ftálaldehidet adunk, majd néhány perc elteltével eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot fagyasztva szárítjuk. a-Azidobenzil-penicillánsav-ftalidésztert kapunk. A kapott nyers oc-azidobenzil-penicillánsav-ftalidésztert katalitikus hidrogénezéssel a-aminobenzil-penicillánsav-ftalidészterré alakítjuk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. A tisztított termék azonos a 2. példában ismertetett eljárással előállított vegyület mintájával. 60 6. példa A6-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-penicillánsav-ftalidészter-hidroklorid hidrolízissebességének meghatározása céljából 5/fJig/ml 6-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-65 -penicillánsavak megfelelő mennyiségű észter-sót 10% 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 f.
