166360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzil-penám-3-karbonsav-ftalidészter előállítására
i Í6636Ö 4 6-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-penicillánsav koncentrációt biztosít. A találmány szerinti eljárással az (I) képletű 6-[D-(—)-a-aminofenilacetamidoj-penicillánsav-ftalidésztert, és e vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók közül a hidroklorid bizonyult a legelőnyösebbnek, a sóképzéshez azonban egyéb szerves vagy szervetlen savakat (elsősorban a 6-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-penicillánsav sóinak előállításához eddig is alkalmazott savakat) is felhasználhatunk. Az új vegyületet továbbá egyéb penicillánsavakkal, például 3-(2'-klór-6'-fluor-fenil)-5--metil-4-izoxazolil-penicillánsavval képzett sóivá is alakíthatjuk. Az egyik eljárásváltozat szerint az I képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6-amino-penicillánsav-ftalidésztert vagy annak szilil-származékát a II általános képletű vegyület — ahol X amino-csoportot, védett aminocsoportot, vagy amino-csoporttá alakítható csoportot jelent — (D)-izomerjének N-acilezésre alkalmas, reakcióképes származékával reagáltatjuk, az adott esetben jelenlevő szilil-csoportot hidrolízissel vagy alkoholízissel lehasítjuk, és adott esetben az amino-csoporttól eltérő X csoportot semleges vagy savas közegben aminocsoporttá alakítjuk. A „6-amino-penicillánsav-ftalidészter szilil-származékai" megjelölésen a 6-amino-penicillánsav-ftalidészter és valamely szililező reagens, például halogén-trialkilszilán, dihalogén-dialkil-szilán, haligén-trialkoxi-szilán, dihalogén-dialkoxi-szilán, a megfelelő aril- vagy aralkil-szilánok vagy egyéb szililező vegyület, így hexametildiszilazán reakciójával előállított termékeket értjük. A szililezéshez általában előnyösen halogén-trialkil-szilánokat, célszerűen trimetil-klórszilánt használunk fel. A 6-amino-penicillánsav-ftalidészter szilil-származékai nedvességre és hidroxil-tartalmú vegyületekre rendkívül érzékenyek. A (II) általános képletű vegyületekkel végrehajtott reakció után az acilezett közbenső termék szilil-csoportját hidrolízissel vagy alkoholízissel hasíthatjuk le. A (II) általános képletű vegyületekeben X aminocsoportot, védett amino-csoportot, vagy amino-csoporttá alakítható csoportot jelent. A védett amino-csoportok közül példaként a következőket említjük meg: protonált amino-csoport (X = -NH3+ ), amely az acilezési reakció után egyszerű semlegesítéssel alakítható szabad amino-csoporttá; benziloxikarbonilamino-csoport (X =—NH—COOCH2Ph) vagy helyettesített benzjloxíkarbonil-csoportok, amelyek az acilezési reakció után katalitikus hidrogénezéssel alakíthatók amino-csoporttá; és egyéb csoportok, amelyek az acilezési reakció után enyhe savas hidrolízissel alakíthatók amino-csoporttá. Az amino-csoport felszabadítására lúgos hidrolízist általában nem alkalmazhatunk, lúgos közegben ugyanis a ftalid-csoport hidrolízist szenved. Az enyhe savas hidrolízissel amino-csoporttá alakítható X csoportok közül példaként a (III) általános képletű enamin-csoportokat és azok tautomer módosulatait említjük meg. A (III) általános képletű vegyületekben a szaggatott vonal hidrogénhíd-kötést jelöl. A (III) általános képletű csoportokban R1 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R2 hidrogénatom lehet, vagy R^gyel együtt karbociklusos gyűrűt képezhet, míg R3 rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületekben X továbbá az acilezés után amino-csoporttá alakítható csoportot je-5 lenthet. E csoportok közül példaként az azido-csoportot említjük meg. Ha a reakcióban azido-származékból indultunk ki, a termék amino-csoportját katalitikus hidrogénezéssel vagy elektrolitikus redukcióval alakíthatjuk ki. 10 Az acilezéshez a (II) általános képletű vegyületek N-acilezésre alkalmas, reakcióképes származékait használjuk fel. Az a-helyzetű X szubsztituens kémiai jellegétől függően különböző reakcióképes vegyületeket alkalmazhatunk. így például ha X savas közegben stabil 15 csoportot, mint protonált amino-csoportot (NH3 + ) vagy azido-csoportot jelent, a (II) általános képletű savakat rendszerint a megfelelő savhalogenidekké, alakítjuk. A savkloridokat például tionilklorid vagy foszforpentaklorid reagens felhasználásával állíthatjuk elő. 20 Az utóbbi reagenseket azonban nem használhatjuk fel abban az esetben, ha X savra érzékeny csoportot, például (III) általános képletű csoportot jelent. Ebben az esetben a (II) általános képletű savakat célszerűen vegyes anhidridjeikké alakítjuk. A vegyes anhidridek kö-25 zül különösen előnyösnek bizonyultak az alkoxihangyasav-anhidridek, amelyek előállítása során a (II) általános képletű sav alkálifém- vagy tercier amin-sóját vízmentes közegben, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten a megfelelő klórhangyasav-alkilészterrel 30 reagáltatjuk. A (II) általános képletű savak N-acilezésre alkalmas, reakcióképes származékai közül továbbá a karbodiimidekkel vagy karbonildiimidazolokkal képezhető reakcióképes közbenső termékeket említjük meg. Ezeket a 35 vegyületeket közvetlenül az acilezés reakcióelegyében állítjuk elő. Az (I) képletű vegyület előállításához felhasznált 6--aminopenicillánsav-ftalidésztert 6-amino-penicillánsav és 3-bróm-ftalid bázis jelenlétében végrehajtott közvet-40 len kondenzációjával állíthatjuk elő. A reakció során a 6-os helyzetű szénatomon bizonyos mértékű epimerizáció is végbemehet. A 6-amino-penicillánsav-ftalidészter ugyancsak új vegyület. A találmány oltalmi köre e vegyület előállítására 45 is kiterjed. A 6-amino-penicillánsav-ftalidésztert állítjuk elő úgy, hogy valamely, a nitrogénatomon védőcsoportot hordozó 6-amino-penicillánsav-származékot (például a megfelelő trifenilmetil-vegyületet) 3-bróm-ftaliddal kondenzáltatjuk, majd a védőcsoportot lehasítjuk. A tri-50 fenilmetil-védőcsoportot például enyhe savas hidrolízissel távolíthatjuk el. A nitrogénatomon védőcsoportot hordozó 6-amino-penicillánsav-származékok közül továbbá a 6-acilamino-penicillánsavakat említjük meg. A benzilpenicil-55 lin- és fenoximetilpenicillin-származékok 6-os helyzetű acil-oldalláncának lehasítását a szakirodalom (például az 1,189,022 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás) részletesen ismerteti. Rendszerint úgy járnak el, hogy a 6--acilamino-penicillánsav valamely észterét foszforpenta-60 kloriddal reagáltatják, a kapott 6-iminoklorid-származékot alkohollal reagáltatva a megfelelő íminoéterré alakítják, majd az imino-kötés hidrolízisével 6-aminopenicillánsav-észtert állítanak elő. A jelen esetben kiindulási anyagként például a penicillin G vagy penicillin 65 V ftalid-észterét használhatjuk fel (e kiindulási anyago-2
