166358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N'-biszkarbalkoxi- N''-fenilguanidin- származékok előállítására

3 166358 4 Berlin—Göttingen—Heidelberg, 1950). Általában a megfelelő nitro-vegyületek redukciójával vagy katalitikus hidrogénezésével állíthatók elő. A kiindulási anyagként alkalmazott izotiokarbamidétereket a III általános képlet egyértelműen meghatá- 5 rozza. Ebben a képletben R1 előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent és R előnyösen metil- vagy etilcsoportot képvisel. Az izotiokarbamidéterek részben ismertek (Olin és Dains: J. Am. Chem. Soc. 52, 3326 (1930) és 2 933 502 számú USA szabadalmi leírás), álta- 10 Iában S-alkil-izotiokarbamidéterekből és klórhangyasavalkilészterekből állíthatók elő ekvivalens mennyiségű lúg jelenlétében. Az izotiokarbamidéterek példáiként megnevezzük az alábbiakat: 15 N,N'-biszkarbometoxi-izotiokarbamid-S-metiléter, N,N'-biszkarbometoxi-izotiokarbamid-S-etiléter, N,N'-biszkarboetoxi-izotiokarbamid-S-metiléter, N,N'-biszkarbopropoxi-izotiokarbamid-S-nietiléter. 20 A találmány szerinti eljárás megvalósítása során hígítószerként a rövidszénláncú alkanolokat, előnyösen a metanolt, etanolt, izopropanolt alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor reakciót 25 elősegítő katalizátorként előnyösen a p-toluolszulfonsavat alkalmazzuk. A reakcióelegy hőmérsékletét széles határokon belül változtathatjuk, általában 50 C° és 120 C° közötti, előnyösen 60 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük 30 a reakciót. A reakciót általában normál nyomáson valósítjuk meg. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor 1 mól 2-amino-anilin-származékra 1 mól izotiokarbamidétert alkalmazunk. Ezt a mennyiséget ± 20%-kal túlléphetjük 35 vagy csökkenthetjük anélkül, hogy a kitermelés jelentősen csökkenne. A reakciót előnyösen forrásban levő oldószerben végezzük, ennek során melléktermékként alkilmerkaptán keletkezik. A végtermékek a reakcióelegy lehűtésekor kristályosan kiválnak és szűréssel el- 40 választhatók és adott esetben átkristályosítással tisztíthatók. Az új hatóanyagok példáiként megnevezzük az alábbiakat: 45 N-(2-acetamido-5-etil-feml)-N',N"-biszmetoxikarbonil--guanidin, N-(2-acetamido-5-n-butil-fenil)-N',N"-biszmetoxikarbonil-guanidin, N-(2-acetamido-5-n-butil-fenil)-N',N"-biszetoxikarbo- 50 nil-guanidin, N-(2-acetamido-5-n-butil-fenil)-N',N"-biszizopropoxikarbonil-guanidin, N-(2-acetamido-5-n-butil-fenil)-N',N"-bisz(szek-butoxikarbonil)-guanidin, 55 N-(2-propionamido-5-n-butil-fenil)-N',N"-biszmetoxikarbonil-guanidin, N-(2-butiramido-5-n-butil-fenil)-N',N"-biszmetoxikarbonil-guanidin, N-(2-izobutiramido-5-n-butil-fenil)-N',N"-biszmetoxi- 60 karbonil-guanidin, N-(2-ciklopentánkarbonamido-5-n-butil-fenil)-N',N"--biszmetoxikarbonil-guanidin, N-(2-ciklohexánkarbonamido-5-n-butil-fenil)-N',N"-biszmetoxikarbonil-guanidin 65 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek meglepően jó és széleskörű hatást mutatnak az alábbi nematódákkal szemben: 1. Bányaférgek (például Uncinaria stenocephala, Bunostomum trigonocephalum). 2. Trichostrongylides (például Nippostrongylus muris, Nematospiroides dubius, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis). 3. Strongylides (például Oesophagostomum columbianum). 4. Rhabditida (például Strongyloides ratti). 5. Bélgiliszták (például Ascaris suum). 6. Ostorférgek (Trichuris mursi). A hatást állatkísérletben vizsgáltuk orális és parenterális adagolás esetén parazitákkal erősen megfertőzött kísérleti állatokon. Az alkalmazott adagokat a kísérleti állatok jól elviselték. Az új hatóanyagokat féregűzőszerként alkalmazhatjuk mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké. Az új vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazhatjuk. Különböző közömbös hordozóanyagokkal kombinálva tablettákat, kapszulákat, szemcséket, vizes szuszpenziókat, injektálható oldatokat, emulziókat és szuszpenziókat, elixireket, szirupokat, pasztákat és hasonlókat készíthetünk. Az ilyen hordozóanyagok lehetnek szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, steril víz, valamint különböző nem mérgező szerves oldószerek és hasonlók. Az orális adagolás céljára alkalmas tabletták és hasonlók természetesen ízesítő anyagot és hasonlókat tartalmazhatnak. A terápiásán hatásos vegyület az említett esetben az elegy összsúlyára számítva körülbelül 0,5—90 súly-% koncentrációban van jelen, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a kívánt adagmennyiséget a szervezetbe vihessük. A készítményeket ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgeátorokkal és/vagy diszpergálószerekkel összekeverjük, mimellett ha például hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk segédoldószerként. Segédanyagokként példaképpen megnevezzük az alábbiakat: víz, nem mérgező szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol) és víz; szilárd hordozó anyagok, így például természetes kőlisztek (például kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagy diszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeátorok, így nem ionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilénzsírsavészterek, polioxietilénzsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon) és a tapadást gátló anyagok (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurilszulfát). Orális adagolás esetén a tabletták természetesen a megnevezett hordozóanyagokon kívül adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot különböző olyan adalék-2