166353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- imidazolil- metánfoszfonsavészterek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3 166353 4 valamely VI általános képletű vegyületből — ahol R2 és R3

jelentése a megadott — végeztük. A reakcióhoz oldószerként felhasználhatunk bármely inert szerves oldószert, például benzint, ligroint, ciklohexánt, benzolt, dietilért vagy dioxánt. A reakciót oldószer nélkül is elvégezhetjük. A reakciót 0,01—0,03 mól alkálialkoholát, például nátriumetilát — V általános képletű keton-mólonként —jelenlétében, 0 — mintegy 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az V és a VI általános képletű vegyületeket előnyösen moláris menynyiségekben alkalmazzuk. V általános képletű ketonmólonként adott esetben a VI általános képletű vegyületből 2—5 mólt is felhasználhatunk. A II általános képletű reakcióterméket oly módon izoláljuk, hogy a reakciókeveréket ligroinnal hígítjuk. Ilyenkor színtelen csapadékként kapjuk a II általános képletű hidroxifoszfonsavésztereket (lásd a 8. példát.) A vegyületeket a szokásos módszerekkel tisztíthatjuk. Az a) eljárásváltozathoz szükséges II általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat említjük: a-hidroxi-a,a-difenil-metánfoszfonsav-dietilészter, a-hidroxi-oc-fenil-a-(4-klórfenil)-metánfoszfonsav-dietilészter, a-hidroxi-a,a-bisz-(4-klórfenil)-metánfoszfónsav-dietilészter, a-hidroxi-:a-fenil-a-(4-fluorfenil)-metánfoszfonsav-dietilészter, a-hidroxi-a-fenil-a-(4-klórfenil)-metánfoszfonsav-diizopropilészter, a-hidrQxi-«-fenil-a-(4-piridil)-metánfoszfonsav-dietilT észter, a-hidroxi-a,a-difenil-metánfoszfonsav-etil-ciklohexilészter. Ab) eljárásváltozathoz szükséges IV általános képletű a-halogén-a,a-diaril-(illetve a-aril-a-heteroaril)-metánfoszfonsavészterek még nem ismeretesek. EIV általános képletű vegyületek előállíthatók a II általános képletű kiindulási vegyületek sztöchiometrikus mennyiségeinek halogénezésével foszforpentahalogenidekkel, tionilkloriddal, N-bróm-szukcinimiddel stb., adott esetben valamely oldószer jelenlétében, például széntetraklorid jelenlétében, előnyösen az oldószer forrási hőmérsékletén. Az oldószer ledesztillálása után a IV általános képletű vegyületeket szilárd anyagként kapjuk, amelyekét szokásos módon, átkristályosítással tisztíthatunk (lásd a 9. példát). -; A b) eljárásváltozathoz szükséges IV általános képletű vegyületek példáiként a következőket említjük: a-klór-a,a-difenil-metánfoszfonsav-dietilészter, a-klór-a-fenil-a-(4-klórfenil)-metánfoszfonsav-dietilészter, á-klór-a,a-bisz(4-klórfenil)-metánfoszfonsav-dietilészter, a-klór-05-fenil-«-(4-fluorfenil)-metánfoszfonsav-dietilészter, .a»klór-a-fenil-«-(4'klórfenil>metánfoszfonsav-diizopropilészter, a-klór-a-fenil-a-(4-piridil)-metánfoszfonsav-dietilészter, .5c-klór-oc,a-difenil-metánfoszfonsav-etil-ciklohexilészter« Aza) eljárásváltozathoz hígítószerként felhasználhatunk; bármely inért szerves oldószert. E kategóriába tartoznak az összes szerves aprotikus oldószerek; előnyösen a nitrilek, például az ecetonitril, az éterek, például a dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, a savamidok, például dimetilformamid, hexametilfoszforsav-5 triamid, halogén-szénhidrogének, például kloroform vagy metilénklorid. Az a) eljárásváltozat reakcióhőmérsékletét szélestartományban variálhatjuk. Általában 0 — mintegy 150 °C, előnyösen mintegy 20—120 °C között dolgozunk.. 10 Az a) eljárásváltozat kivitelezése során előnyösen mintegy 1 mól II ált, képletű a-hidroxi-a,a-diaril-(illetve a-heteroaril)-metánfoszfonsavésztert mintegy 1-2,^ előnyösen mintegy 1 mól III képletű tionil-bisz-imidazollal reagáltatunk. 15 Az I általános képletű találmány szerinti vegyületek izolálását a szokásos módon végezzük. Az izolálást például a következőképpen hajthatjuk végre: először ledesztilláljuk az oldószert, a maradékhoz vizet adunk, etilacetátban oldjuk és híg sósavval extraháljuk. A sósa-20 vas oldatokat nátriumkarbonát-oldattal lúgosítjuk. Eközben olaj válik le, amelyet kevés etilacetátban oldunk és petroléterrel elkeverjük. Az olaj rövid idő múlva megdermed és kristálypépet kapunk. 25 A b) eljárásváltozathoz felhasználhatunk bármely poláros inert szerves oldószert. E kategóriába tartoznak előnyösen a rövidszénláncú alkilnitrilek, például az acetonitril, a rövidszénláncú alkilketonok, például dietilketon, vagy éterek, például dioxán, tetrahidrofurán, 30 a savamidok, például dimetilformamid, hexametilfoszforsavtriamid vagy a dimetilszulfoxid. Savmegkötőszerként felhasználhatunk bármely ismert szokásos savmegkötőszert. E kategóriába tartoznak előnyösen az alkálihidroxidok, különösen a nátrium- és 35 káliumhidroxid, az alkálikarbonátok, különösen a nátrium- és káliumkarbonát, az alkáliföldfémkarbonátok, különösen a kalciumkarbonát és a szerves bázisok, különösen a rövidszénláncú trialkilaminok és a heterociklusos bázisok. Igen előnyös savmegkötőszerként említjük 40 a káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, kalciumkarbonátot, trietilamint, piridint, lutidint és imidazolt. A b) eljárásváltozat reakcióhőmérsékletét széles tartományban variálhatjuk. Általában mintegy 20 — mint-45 egy 200 °C, előnyösen 60- 120 °C között dolgozunk. A b) eljárásváltozat kivitelezése során a IT általános képletű kiindulási anyagból, az imidazolból és a savmegkötőszerből, előnyösen mintegy moláris mennyisé-50 geket alkalmazunk. Amennyiben savmegkötőszerként az imidazol feleslegét használjuk, úgy az eljáráshoz 2—3 mól imidazolt alkalmazunk. A b) eljárásváltozat során kapott I általános képletű 55 találmány szerinti vegyületek izolálását a szokásos módon végezzük. Az izolálást például a következőképpen hatjuk végre: először ledesztilláljuk az oldószert, a kapott olajat vízzel digeráljuk, etilacetátban oldjuk és híg sósavval kezeljük ugyanúgy, mint ahogy azt már az a) 60 eljárásváltozatnál leírtuk. A sósavas oldatból nátrium-Í karbonát-oldat segítségével kicsapjuk a bázist és így megkapjuk az I általános képletű vegyületet fehér szilárd anyag alakjában. Űj I általános képletű hatóanyagokként például az 65 alábbiakat említjük: . 2