166348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

166348 6 A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, az alkalmazott dózis előnyösen 0,01—1 mg/testsúly kg. A vegyületeket alkalmas segédanyagokkal összekeverve szilárd gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, így pilulákat, tablettákat és drazsékat készíthetünk belőlük. Az adott esetben segédanyagokkal elegyített fenti hatóanyagokból kívánság szerint kapszulákat állíthatunk elő vagy injektálásra alkalmas oldatokká, emulziókká vagy szuszpenziókká alakíthatjuk őket. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen az alábbiak rendelkeznek jelentős hatással: 2,6-dimetil-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo-[b,f][l,4]oxazepin 2-metil-1,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f ][l,4]oxazepin 2,12-dimeril-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepin. HCL, 2-meetil-12-klór-l,2,3,13b-imidazzo[3,4-d]dibenzo[b,f][l, 4]tiazepin, 2,9-dimetil-2,3,9,13b-tetrahidro-9H-imidazo]3,4-d]di-ben zo[b,f][l,4]diazepin. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül - példák segítségével mutatjuk be. A példákban használt nomenklatura és számozás illusztrálására az (V)—(X) képletű vegyületeket ismertetjük és felsoroljuk elnevezésüket is. (V) képletű vegyület: 1,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo]b,f][l ,4]oxazepin (VI) képletű vegyület: 1,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]tiazepin, (VII) képletű vegyület: 1,2,313b-tetrahidro-9H-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]diazepin, (VIII) képletű vegyület: ll-aminometil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f][l ,4]oxazepin, (IX) képletű vegyület: ll-aminometil-10,ll-dihidro[b,f][l,4]tiuzepin (X) képletű vegyület: ll-aminometil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[b,f][l ,4]diazepin. 1. példa 2-metil-f,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,1

][l,4]oxazepin 2gll-metilaminometil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepint bedaxgolunk 40 ml etanol és 1 ml 40%-os vizes formaldehid-oldat elegyébe, majd az elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban kb. 25 ml térfogatra bepároljuk, 30 ml vizet adunk hozzá, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,6 g tiszta végterméket kapunk, op: 102—103 C°. A vegyület tartarát-sójának olvadáspontja 113—115 C°. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 1. 2,6-dimetil-1,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, op: 94—86 C°. 2. 2-metil-7-hidroxi-1,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, R/értéke: 0,65 (szilikagélen 9: 1 arányú metanol-aceton-eleg yel kromatografálva). 3. 2-metil-7-metoxi-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, dp: 96—99 C°. 5 4. 2-propil-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, op: 93—95 C°. 5. 2,12-dimeril-l,23,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin. HCl, op: 183—185 C°. 6. 2-benzil-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo-10 [b,f][l,4]oxazepin. 3. példa 15

Metiljodid-sók előállítása (kvaterner ammóniumsók) A 300 mg 1. példa szerint előállított 2-metil-l,2,3,13btetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, 10 ml éter és 2 ml metiljodid elegyét 10 percen keresztül 20 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. A metiljodid-só olvadáspontja 192—194 C°. B. Hasonló módon állíthatjuk elő a 2.1 példában is-25 mertetett 2,6-dimetil-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4--d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepin metiljodid-sóját. A vegyület olvadáspontja 184—186 C°. 30 4. példa 2-metil-6-klór-l ,2,6,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][1,4Jtiazepin és más származékok a) 1,5 g 8-klór-ll-metilaminometil-10,ll-dihidro-di-35 benzo[b,f][1,4]tiazepint feloldunk 20 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 10 ml vizes formaldehid-oldatot, majd az elegyet 40 percen keresztül 50 C°-on melegítjük. Ezután az elegyet vákuumban 15 ml térfogatra bepároljuk, 10 ml vizet adunk hozzá, a kivált csapadékot szű-40 réssel elkülönítjük és metanolból egyszer átkristályosítjuk. A kapott 1,1 g súlyú tiszta termék olvadáspontja 145—147 C°. b) A fenti ismertetettekhez hasonló módon állítottuk elő a 2-metil-származékot (op: 147—150 C°), a 2-metil-45 -12-klór-származékot (op: 113—115 C°) és a 2-metil-6--trifiuormetil-származékot (op: 145—147 C°). 5. példa 50 2,9-dimetil-l ,2,3,13b-tetrahidro-9H-imidazo* [3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]diazepin és más származékok a) 8 g 5-metil-ll-metilaminometil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepint hozzáadunk 75 ml etanol és 55 25 ml 40%-os vizes formaldehid-oldat elegyéhez, majd az elegyet 30 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután az elegyet vákuumban eredeti térfogatának egyharmadára pároljuk be, 40 ml vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes 60 nátri jmszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen kromatografáljuk, az oszlopot metanollal eluáljuk, majd az eluátumot bepároljuk. Párlási maradékként 5,6 g kristályos anyagot kapunk, a termék olvadáspontja etanolból történt átkristályosítás után 65 100—102 C°. 3