166345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9alfa-fluor- 11béta, 21-dihidroxi-16alfa, 17alfa- (izopropilidéndioxi)- 1,4-pregnadién-3,20-dion-21 valerát és ezt tartalmazó készítmények előállítására
166345 Az alkalmazott vizsgálati módszert az alábbi irodalmi helyek ismertetik: McKenzie és R. M. Atkinson: Archives of Dermatology 89, 741—746 (1964); „Topical Activities of Betamethasone Esters in Man". A. W. McKenzie és R. B. Stroughton: Archives of Dermatology, 86, 608—610 (1962); „Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids" A. W. McKenzie: Archives of Dermatology, 86, 611—614 (1962); „Percutaneous Absorption of Steroids" A vizsgálatokhoz 95%-os alkohollal 5 hígítás-sorozatot készítünk 1: 10 000—1: 6 250 000 koncentráció között. Az egyes hígításokból 0,02—0,02 ml-t 10 egészséges személy alsókarjának belső felületére viszünk. Egyidejűleg a másik alsókarra azonos hígításban triamcinolin-acetonidot viszünk fel. A kezelt helyeket 16—20 óra hosszat lekötjük, majd ezt követően ellenőrizzük, hogy érösszehúzódás észlelhető-e vagy sem. Az érösszehúzódás intenzitását nem értékeljük. Az eredményeket az alábbi táblázat tünteti fel. Táblázat Szteroidok viszonylagos hatása a humán vizsgálat során (Összehasonlító anyag: triamcinolon-acetonid) Viszonylagos Vizsgált vegyület (triamcinolon-acetonid = l,0) triamcinolon-acetonid-21-valerát 2,6 triamcinolon-21 -valerát 0,105 triameinolon-21-valerát-16-acetát 0,01 triamcinolon- 16-valerát 0,021 triarncinolon-16-acetát-17,2l-metilortovalerát 0,040 triamcinolon-16,17,21-ortovalerát 0,089 l,2-dihidro-triamcinolon-acetonid-21--valerát 1,6 triamcinolon-acetonid-21-(terc-butilacetát) 0,021 triamcinolon-acetonid-21 -tetrahidropiranil-éter 0,72 triamcinolon-21-etilkarbonát-16,17--ciklusos karbonát 0,03 Az eredmények azt mutatják, hogy triamcinolon-acetonid-21-valerát 2,6-szor hatásosabb, mint a triamcinolon-acetonid. A többi szteroidok jelentősen kisebb hatást mutattak. Az összehasonlító anyagok közül csak egy mutatkozott a triamcinolon-acetonidnál hatásosabbnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 tük, a hűtést megszüntetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 1,5 liter jég és víz elegyéhez öntjük. A vizes oldatot 100—100 ml kloroformmal 4-szer extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg sósav-oldattal, híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített só-oldattal mossuk. Ezt követően a kloroformos extraktumot vízmentes magnéziumszulfáttal egy éjszakán át vízmentesítjük, majd csökkentett nyomás alatt az extraktumot bepárolva szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot 25 ml aceton és n-hexán 1: 19 arányú elegyével szuszpendáljuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, 3,03 g (84,5%-os hozam) színtelen terméket kapunk. A szürletet bepárolva további 0,33 g (összes hozam 93,5%) nyerhető ki. A kapott anyagot aceton és n-hexán elegyéből átkristályosítva az alábbi tulajdonságokkal rendelkező terméket kapjuk. Op.: 262,5—263,5 °C. A DTA vizsgálat 264 °C-on endoterm változást mutat. Infravörös spektrum (KBr): 3390, 1754, 1733, 1672, 1626, 1166 és 1058 cm-1 . >S°H M 25 D'- 93 ° max (C= 0,408 kloroformban, 1 dm); 238 nm (e : 16 000). Az anyag tisztasága a megoszlásos kromatográfiás vizsgálat eredménye alapján 99%. Analízis a C29 H 39 0 7 F képletre: számított: C: 67,16%; H: 7,58%; F: 3,66%; talált: C: 67,15%; H: 7,75%; F: 3,83%. 2. példa Triamcinolon-acetonid-21-valerátot tartalmazó helyi hatású kenőcs-készítmény Komponensek Súly% triamcinolon-acetonid-21-valerát 0,01—0,5 glicerin-monosztearát NF 1—5 Squalan+ 1—5 poliszorbát 60+ + 1—5 poliszorbát 80 U. U. S. P.+ + 1—5 cetvelő 5—20 steril alkohol U. S. P. 5—20 szorbit oldat U. S. P. 1—10 konzerválószer 3—5 desztillált víz q. s. ad 100 + Squalane = 2,6,10,15,19,23-hexametiltetrakozán + + poliszorbát = polioxietilén-szorbitán-monooleát A komponenseket ismert módon elegyítjük. Az előállított fehér kenőcs 0,01; 0,025; 0,1 vagy 0,5%-os mennyiségben tartalmazhatja a hatóanyagot. 1. példa 9a-Fluor-l lß,21-dihidroxi-16<x,17a,-(izo- 60 propilidén-dioxi)-1,4-pregnadién-3,21 -dion-21-valerát előállítása 3,0 g (6,9 mmól) triamcionol-acetonidnak 50 ml piridinnel készült oldatához 1,68 ml (14,1 mmól) N-valériánsav-Jkloridot adunk. Amikor a hozzáadást befejez- 65 3. példa Triamcinolon-acetonid-21-valerát-tartalmú helyi hatású kenőcs előállítása Komponensek triamcinolon-acetonid-21-valerát fehér vazelin U. S. P. Súly% 0,01—0,5 100 2
