166324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav- és cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 6-amino-penám-3-, illetve 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavból karboxilcsoportjuk foszforvegyülettel való megvédésével
7 • 166324 8 adásával feloldjuk. Finoman porított nátriumacetátot hozzáadva először oldódás következik be, majd kristályok válnak ki. A kristályokat szűrőre visszük, acetonnal mossuk, és így 1,15 g (87,5%) fehér kristályos 5-metil-3--fenilizoxazol-4-ilpenicillin-nátriumsót kapunk. Vizes acetonból átkristályósítva 188—190°-on bomló fehér kristályos terméket nyerünk. Infravörös abszorpciós spektruma szerint a termék azonos a standard mintával. 6. példa 0,46 g 2-klór-4-metil-l,3,2-dioxafoszforánt feloldunk 7 ml metilénkloridban, és hozzáadunk 0,8 g N,N-dimetilanilint. Az oldathoz hozzáadjuk 1 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsó és 0,4 g N,N-dimetilanilin 7 ml metilénkloriddal készült oldatát. A keveréket 0°-on 10 percig reagálni hagyjuk, majd hozzácsepegtetjük 1,0 g 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-izoxazol-4-ilkarbonilkloridnak 3 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 30 percig reagáltatjuk, és végül 10 ml vízbe öntjük. Húsz percig tartó keverés után a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hozzácsepegtetjük 3 ml butilacetát, 1 ml aceton és 1 csepp víz keverékét, majd hozzáadunk 0,27 g finoman porított nátriumacetátot. Előbb oldódás következik be, majd fehér kristályok válnak ki. A kristályokat szűrőre visszük, és acetonnal mossuk. így 1,4 g (87,5%) 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-izoxazol-4-ilpenicillin-nátriumsót kapunk. Ezt vizes acetonból átkristályosítva 1,25 g 220—222°-on bom^ó fehér kristályos terméket kapunk. 7. példa 0,4 g 2-klór-l,3,2-dioxafoszforánt feloldunk 5 ml dioxánban, és hozzáadunk 0,8 g N,N-dimetilanilint. Ehhez a keverékhez 10°-on hozzáadjuk 1 g 6-aminopenicillánsav-trietilamin só és 0,4 g N,N-dimetilanilin 5 ml dioxánnal készült oldatát. Tíz percig tartó reagálás után a reakciókeverékhez hozzácsepegtetjük 1,0 g 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-izoxazol-4-ilkarboniIkloridnak 2 ml dioxánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 30 percig reagáltatjuk, és végül 20 ml vízbe öntjük. Húsz percig tartó keverés után a kivált kristályokat 3 ml butilacetát és 1 ml aceton elegyében oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 0,27 g finoman porított nátriumacetátot. Oldódás után fehér kristályok válnak ki, ezeket szűréssel elválasztjuk és acetonnal mossuk. így 1,3 g (81,4%) 3-(2,6-diklórfenil)-izoxazol-4-ilpenicillin-nátriumsót kapunk. Vizes acetonból átkristályosítva 1,2 g 220—222°-on bomló fehér kristályos terméket kapunk. Más háromértékű foszforvegyületeket használva kiindulási anyagként a következő kitermeléseket érhetjük el: Foszforvegyület Mólarány Kitermelés (%) (C6 H 5 CH 2 )PC1 2 (C6 H 5 CH 2 0) 2 PC1 [(CH3 ) 2 N] 2 PC1 0,60 1,05 1,05 59,0 71,0 68,0 8. példa 0,92 g 2-klór-4-metil-l,3,2-dioxafoszforánt feloldunk 10 ml metilénkloridban, és hozzáadunk 1,6 g N,N-5 -dimetilanilint. Ezt a keveréket — 40°-ra hűtjük, hozzáadjuk 2 g 6-aminopenicillánsav-trietilamin só és 0,8 g N,N-dimetilanilin 10 ml metilénkloriddal készült oldatát, és 1 óra hosszat reagáltatjuk. 1 g kálium-N-(N',N'-dimetilaminokarbonilpropén-2-il)-a-aminofenilacetátot 10 10 ml metilénkloridban szuszpendálunk, — 40°-ra hűtjük, hozzáadunk 2 csepp N-metilmorfolint, és hozzácsepegtetjük 0,84 g etilklórkarbonátnak 2 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 90 percig keverve vegyes anhidridet 15 kapunk. Ezt azonnal hozzáadjuk az előzőleg készített oldathoz, a reakciókeveréket — 40°-on 1 óra hosszat, majd 0°-on 1 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután az oldatot leszűrjük, és a szüredéket alacsony hőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 5 ml víz és 20 ml metilizobutilketon keverékében oldjuk, az oldat pH-ját híg sósavval beállítjuk 2,5-re, és 15 percig állni hagyjuk. A vizes réteget elválasztjuk és trietilaminnal 5,2 pH-ra beállítva kicsapjuk a kristályokat. A kristályos terméket szűrőre visszük, hideg vízzel mos-25 suk, és így fehér kristályos D-(—)-a-aminobenzilpenicillin-trihidrátot kapunk. Ezt szokásos módon átkristályosítva 1,9 g (74%) fehér kristályos anyaghoz jutunk. Bomláspontja 200—203°. 30 9. példa 2 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsó és 1,6 g N,N-dimetilanilin 15 ml metilénkloriddal készült oldatához 35 — 20°-on hozzácsepegtetünk 0,92 g 2-klór-4-metil-1,3,2--dioxafoszforánt, és — 20°-on 30 percig reagálni hagyjuk. Ezután a reakciókeverékhez hozzáadunk 1,3 g D-(—)-<x-aminofenilacetilklorid-hidrokloridot, és a keveréket 1,5 óra hosszat 20°-on reagáltatjuk. Ezután 40 250 ml vízbe öntjük, 10 percig keverjük, és a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteghez 10 ml vizet adunk a termék extrahálására. A vizes rétegeket egyesítjük, 10 ml etilacetátot adunk hozzá, majd a pH-ját 10%-os nátriumhidroxid oldattal beállítjuk 5,5-re. A vizes réteget 45 elválasztjuk, és 12 g ammóniumszulfátot adunk hozzá. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és így 2,5 g (98,4%) nyers kristályos D-(—)-a-aminobenzilpenicillin-trihidrátot kapunk. Ezt szokásos módon átkristályosítva 2,15 g (84,6%) termékhez jutunk. Infravörös és 50 ultraibolya abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. Más háromértékű foszforvegyületeket használva kiindulási anyagként a következő kitermeléseket érhetjük el: Foszforvegyület Mólarány Kitermelés (°/ CH2 -0\ | PCI CH2 -0\ | PCI 1,05 82,6 CH2 — o/ CH3 OPCl 2 0,60 74,2 (CH3 0) 2 PC1 1,05 76,8 (C1CH2 CH 2 0) 2 PC1 1,05 78,6 (C6 H 5 0) 2 PC1 1,05 73,0 (C6 H 5 ) 2 PC1 1,05 63,0 4
