166324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav- és cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 6-amino-penám-3-, illetve 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavból karboxilcsoportjuk foszforvegyülettel való megvédésével
3 166324 4 előállítására számos eljárás ismeretes. Ilyen például a Schotten—Baumann eljárás, amely szerint valamely II általános képletű 6-aminopenicillánsav vagy 7-aminocefalosporánsav — ebben a képletben Y a fenti jelentésű — alkálifémsóját vízben oldva savhalogenidekkel reagáltatják. Egy másik eljárás szerint a II általános képletű vegyület trialkilamin sóját szerves oldószerben oldják, és savmegkötőszer jelenlétében egy karbonsav reakcióképes származékával reagáltatják. Minthogy azonban az első eljárásban a reakciót bázisos körülmények között hajtják végre, a reakció a II általános képletű vegyület labilis ß-laktam-gyürujenek felnyílásával járhat, aminek következtében a keletkezett I általános képletű vegyület erősen szennyezett, és a kitermelés is gyenge. Az utóbbi módszer szerint, bár a reakciót nem vizes oldószerben hajtják végre, és az homogén, a kitermelés szintén rossz, és a ß-laktamgyűrű is felnyílhat, úgyhogy bonyolult további lépésekre van szükség a termék elkülönítésére és tisztítására, és ezeket a műveleteket ipari méretekben nagyon nehéz végrehajtani. Kidolgoztak továbbá eljárást a II általános képletű vegyületeknek trialkilamin só használata nélkül nem vizes oldószerben való oldásával és acilezésével, hogy elkerüljék a (3-laktám-gyűrű felnyílását. Ezzel az eljárással jó kitermeléssel sikerült I általános képletű vegyületeket előállítani. Ezt a módszert számos közlemény ismerteti. Leírtak egy eljárást a 6-aminopenicillánsav-karboxilcsoportjának trialkilszililcsoporttal való védelmére [Ann. 673, 166—170 (1964)]; egy másik eljárást a 6-aminopenicillánsav karboxilcsoportjának és aminocsoportjának egy trialkilszililcsoporttal való együttes védelmére (4064/65 és 8353/65 számú japán, 615 344 számú belga és 3 249 622 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások), továbbá egy eljárást 7-aminocefalosporánsavaknak trialkilszililcsoporttal való védelmére (1 073 530 számú nagy-britannia-i szabadalmi leírás és Chem. Abstr. 68, 12 984). Ezekben az eljárásokban a trialkilszililcsoporttal védett II általános képletű vegyület jól oldható különféle oldószerekben, a védőcsoport könnyen eltávolítható az acilezés után, és a kitermelés kiváló. Azonban ezekben az ismert eljárásokban nagy feleslegben kell trialkilszililkloridot, N-trimetilszilildietilamint, hexametildiszilazánt és hasonló vegyületeket használni, mert oldószerként is szerepelnek, és a reakció a II általános képletű vegyületek trialkilszilil-származékainak előállítására 60—90 C°-on vagy ennél még magasabb hőmérsékleten hosszú idő alatt megy végbe, a kitermelés rossz, és a II általános képletű vegyület a melegítés hatására bomlik, úgyhogy ezek a módszerek ipari alkalmazásra kevésbé felelnek meg. Azonkívül az 1 923 642 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat eljárást ismertet a 6-aminopenicillánsav karboxilcsoportjának dihalogénszilánszármazékokkal való megvédésére. Minthogy azonban ez a módszer sem jár mindig kielégítő kitermeléssel, és a dihalogénszilán-származékokkal való munka a bőrre gyakorolt ártalmas hatások következtében körülményes, ipari szempontból ez a módszer sem előnyös. A II általános képletű vegyület nem vizes oldószerben való könnyű feloldását lehetővé tevő, könnyen előállítható és az acilezésnek ellenálló, de utána könnyen eltávolítható védőcsoportra ifáíiyuló kutatásaink során azt találtuk, hogy erre a célra alkalmasak a III általános képletű háromértékű foszforvegyületek — ebben a képletben R4 és R 5 azonosak vagy különbözők lehetnek, és 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos halogénalkil-, fenil-, 7—10 szénatomos fenilalkil-, 1—4 szénatomos 5 alkoxi-, 1—4 szénatomos halogénalkoxi-, fenoxi-, 7— 10 szénatomos fenilalkoxi- vagy di-[(l—4 szénatomos)-alkirj-aminocsoportot jelentenek, de egyikük halogénatomot is jelenthet, vagy R4 és R 5 a köztük levő foszforatommal együtt adott esetben 4-metilcsoporttal szubsz-10 tituált 1,3,2-dioxafoszforán- vagy -foszforinángyűrűt alkotnak, és X halogénatomot jelent. A penicillinek és cefalosporinok 6-aminopenicillánsav, illetve 7-aminocefalosporánsav acilezésével való találmány szerinti előállítása alkalmas ipari méretekben 15 való megvalósításra. A találmány szerint a 6-aminopenicillánsavat vagy 7-aminocefalosporánsavat valamely III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk karboxilcsoportjuk megvédésére, majd a védett vegyületet acilezzük, végül a 20 védőcsoportot eltávolítva a kívánt penicillinhez, illetve cefalosporinhoz jutunk. Az eljárás végrehajtására a II általános képletű savat sója alakjában reagáltatjuk a III általános képletű foszforvegyülettel, majd az így kapott reakcióterméket vala-25 mely IV általános képletű karbonsav reakcióképes származékával reagáltatjuk — ebben a képletben R1, R 2 és n a fenti jelentésűek, és R8 jelentése azonos R 3 fenti jelentésével vagy védett aminocsoportot jelent —, és a terméket szolvolizáljuk. 30 Az eljárásban használt II általános képletű vegyület sója lehet alkálifémsó, például nátrium- vagy káliumsó, szekunder aminsó, például a dietilamin, piperidin, morfolin vagy pirrolidin sója, tercier aminsó, például a trialkilamin, N-alkiipiperidin, N-alkilmorfolin sója. 35 A II általános képletű savak reakcióképes származékai halogenidek, anhidridek, vegyes anhidridek, reakcióképes észterek, azidok, cianidok, amidok stb. lehetnek. Különösen előnyösek a savkloridok, vegyes savanhidridek és a reakcióképes savamidok. A vegyes savanhidri-40 dek szubsztituált alkilacetátok vagy alkilaril- vagy aralkilkarbonátok lehetnek. Reakcióképes észterek például a cianometilészter, szubsztituált fenil-, benzil- és tienilészterek. Reakcióképes savamidok például az N-acilbenzoesavszulfimid, N-acilimidazol, N-acilbenzoilamid, 45 N,N-diciklohexil-N-aciíkarbamid vagy N-acilszulfonamid. Ha a IV általános képletű vegyület a-aminosav, akkor a termék jó kitermeléssel állítható elő annak egy ciklusos anhidrid, például oxazolidin-2,5-dion, difenilmetil-csoporttal, tritilcsoporttal, bisz-(p-metoxi-fenil)-50 -metilcsoporttal, trifluoracetil-csoporttal, szalicililidéncsoporttal, benzililidén-csoporttal vagy p-nitrobenzililidén-csoporttal védett aminocsoportot tartalmazó vegyes anhidrid vagy ß-diketonokkal alkotott enamin vagy p-ketosavszármazékok, például acetecetsavészterrel, 55 acetecetsavamiddal, acetilacetonnal, benzoilacetonnal, a-formilpropionsavészterrel, a-acetilciklopentanonnal, oc-acetilciklohexanonnal alkotott enamin vagy savklorid—hidroklorid alakjában való reagáltatásával. A találmány szerinti eljárás végrehajtására a II általá-60 nos képletű vegyületet feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy alkalmas oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, etilénkloridban, triklóretánban, acefonitrilben, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, etilénglikol-dimetiléterben, formamid-65 ban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban és ha-2
