166316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 7-(2-cianometiltio)- acil-amino- 3-metil-CEF-3-ÉM- 4-karbonsavak előállítására
166316 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy része szolvatálva lehet, azonkívül különféle izomer vagy optikailag aktív alakban létezhet. Mindezek az alakok és keverékeik a találmány szerinti eljárás keretébe tartoznak. Az I általános képletű új vegyületekhez hasonló cefalosporin-származékokat ismertet a 3 665 003 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az ott leírt vegyületekben az R—S—CH2— CO— általános képletű 7-acilcsoportban R aril-, aralkil- vagy cikloalkilcsoportot képviselhet. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatású termékek, és hatékonyak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok, például Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes ellen. Felhasználhatók profilaktikusan, például tisztítószerekben vagy felületi fertőtlenítőszerekben, valamint a fent megnevezett baktériumok okozta fertőzés leküzdésére, és általában hasonlóan alkalmazhatók, mint a cefalotin és más cefalosporinok. Például egy I általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója felhasználható napi 1—100 mg/testsúly-kg adagokban, orálisan vagy parenterálisan, egyetlen adagban vagy 2—4 részre osztva baktériumos eredetű fertőzések leküzdésére. Az I általános képletű vegyület 600 mg-ig terjedő mennyiségben belefoglalható perorális használatra szánt tablettákba, kapszulákba, vagy oldatokba, vagy steril vizes közegben kikészíthető injekcióként. Az új vegyületek alkalmazhatók tisztító- vagy fertőtlenítőszerekben, például tehenészetek és tejgazdaságok berendezésének tisztítására. A koncentráció 0,2— 1 súly % hatóanyag lehet, szokásos iners száraz vagy vizes hordozóban elosztva vagy oldva lemosással vagy permetezéssel való alkalmazásra. Az új vegyületek adalékként használhatók állati takarmányban is. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-[ (Cianometil )-tio]-ecetsav-metüészter 31,8 g (0,3 mól) tioecetsav-metilésztert hozzáadunk 150 ml (0,3 mól) 2 h nátriummetilát-oldathoz. 22,6 g (0,3 mól) 30 ml metanolban oldott klóracetonitrilt hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk az oldathoz. Ezután a reakciókeveréket éjjelen át keverjük, majd 30 percig viSszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a kapott vizes oldatot kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat aktívszénnel kezeljük, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az éter eltávolítása után a maradékot vákuumban ledesztillálva 30,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspontja 10 Torr nyomáson 132—134°. 2. példa '": 2-[(Cianometil)-tio]-ecetsavas kálium 5 14,5 g (0,1 mól) 2-[(cianometil)-tio]-ecetsav-metilésztert etanolban oldunk, és az oldathoz hűtés közben hozzácsepegtetjük 6,7 g (0,12 mól) káliumhidroxidnak 40 ml etanollal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 óra hosszat, és 0°-on 1 óra hosz-10 szat keverjük. A kivált csapadékot szívással elválasztjuk, etanollal és éterrel mossuk, és szárítjuk. 15,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ez bomlás közben 203— 205°-on olvad. A szabad sav előállítására a kapott káliumsót vízben oldjuk, és a savat egyenértékű meny-15 nyiségű vizes kénsavval felszabadítjuk. Éterrel extrahálva, a kivonatot szárítva és bepárolva a szabad savhoz jutunk. 20 3. példa 2-[ (Cianometil) -tio]-acetilklorid 30 g 2-[(cianometil)-tio]-ecetsavas káliumot benzolban 25 szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 5 csepp piridint adunk, és 10°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 76,7 g oxalilkloridnak 150 ml benzollal készült oldatát. Amikor az élénk gázfejlődés lecsillapodott, a reakciókeveréket szobahőmér-30 sékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután leszűrjük, és a szüredéket szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztillálva 19,8 g 2-[(cianometil)-tio]-acetilkloridot kapunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 110—115°. 35 4. példa 7- { 2-[ (Cianometil)-tio]~acetamido } -3-dezacetoxi-40 -cefalosporánsav 2,14 g (0,01 mól) 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsavat szobahőmérsékleten 50 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 1,4 ml trietilaminsót, és a keveréket addig 45 keverjük, amíg víztiszta oldat keletkezik. Ezután 50 ml acetont adunk hozzá, és lehűtjük 0—5°-ra. Egyidejűen keverés közben hozzácsepegtetjük 1,65 g (0,01 mól) 2-[(cianometil)-tio]-acetilkloridnak 15 ml acetonnal és 1,4 ml trietilaminnak 15 ml acetonnal készült oldatát, 50 ügyelve, hogy a pH 7,5 és 8 között maradjon. Ezután a keverést 5°-on még 30 percig folytatjuk, majd a keverékhez 50 ml etilacetátot adunk, 0°-ra hűtjük, és 2 n sósavval beállítjuk 1,5 pH értékre. A keveréket szűrjük, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist háromszor vízzel 55 mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. így 1,9 g 7-{2-[(cianometil)-tio]-acetilamino } -3-dezacetoxi-cefalosporánsavat kapunk. A nyers terméket metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük, és hozzáadunk 5 ml 2 n-butanolos kálium-60 etilhexanoát-oldatot. Ezt az oldatot 300 ml éterbe öntjük. A csapadékot szívással elválasztjuk, és éterrel mossuk. Az így kapott 1,8 g 7-{2-[(cianometil)-tio]-acetilamino}-3-dezacetoxi-cefalosporánsavas kálium bomlás közben 175°-on olvad. A kevés metanolból kristályo-65 sított amorf termék olvadáspontja 197—200° (bomlik). 2
