166315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-hidrazino- és 4-hidrazono- 1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5- karbonsavészterek előállítására
3 166315 4 nősen előnyösen azok, amelyek képletében Rlt R 2 és R 3 az I általános képletnél megadott jelentésűek, és X és Y alkilcsoportot elsősorban metilcsoportot jelentenek* vagy a köztük lévő szénatommal együtt ciklohexilcsoportot képviselnek. R8 mindig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A DOS 2 028 869 számú közzétett német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésünk leírása olyan I és IA általános képletű pirazolopiridinkarbonsavakat közöl, amelyek képletében R hidrogénatomot, Rx hidrogénatomot vagy 1—12 szénatomos alkil- vagy fenilalkilcsoportot, R2 alkil-, fenilalkil-, szubsztituált fenilalkilvagy cikloalkilalkil-csoportot, R3 hidrogénatomot vagy alkil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy alkil-, alkanoil- vagy fenilcsoportot, R5 hidrogénatomot vagy alkil- vagy alkanoilcsoportot, R6 hidrogénatomot, X hidrogénatomot vagy alkil-, hidroxialkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, fenilalkil- vagy szubsztituált fenilalkilcsoportot, Y alkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, hidroxialkil, fenilalkil-, szubsztituált fenilalkil- vagy X és Y együtt cikloalkil- vagy 5-nitro-2-furil-csoportot jelent. A felsorolt szubsztituenseket tartalmazó I és IA általános képletű vegyületek olyan eljárással készülnek, amelyek termékében R2 nem képviselhet hidrogénatomot, és a piridincsoport 6-helyzetében nem lehet szubsztituens. Viszont a találmány szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására alkalmas, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelenthet, és csak akkor más jelentésű, ha R6 nem jelent hidrogént. A találmány szerinti új vegyületek a következő reakciók sorozatával állíthatók elő. Az általános képletekben a jelek a bevezetésben megadott jelentésük. AII általános képletű 5-amino-pirazolok az 1 057 740 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint III általáson képletű aldehid- vagy ketonhidrazonok — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű, és R 9 és R 10 hidrogénatomot vagy alkil-, fenil- vagy fenilalkilcsoportot jelentenek — gyűrűzárásával készülnek. A ciklizálást iners oldószerben, például 1—4 szénatomos alkoholban, előnyösen katalizátor, például alkoholátok, nevezetesen alkálifémalkoholátok, különösen butilátok, például nátriumbutilát jelenlétében 90—130 C°-on való melegítéssel végezzük. Egy így kapott 5-amino-pirazolt egy IV általános képletű alkoximetilén-malonsavészterrel — ebben a képletben Rx és Alk kevés szénatomos alkilcsoportot jelentenek —, például etoximetilénmalonsav-dietilészterrel reagáltatjuk. Ezt a reakciót a reagáló anyagoknak néhány órán át 120 C° körüli hőmérsékleten való melegítésével végezzük. így egy V általános képletű vegyületet kapunk. A IV általános képletű alkoximetilén-malonsavészterek ismert vegyületek, és az etoximetilén-malonsav-dietilészterre leírt módon állíthatók elő [Organic Syntheses 28, 60—62 (1948)]. Az V általános képletű vegyületek ciklizálásával VI általános képletű vegyületekhez jutunk — ebben a képletben Rn hidrogénatomot jelent, és R 1; R 2 , R 3 és R 6 az I általános képletnél megadott jelentésűek. — Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy egy V általános képletű 5-pirazolil-aminometiIén-malonsavésztert iners szerves oldószerben, például difeniléterben 230—260°-on több órán át melegítünk, és közben a képződő Rx—OH általános képletű alkoholt például desztillációval eltávolítjuk. A terméket azután az oldószertől például frakcionált desztillációval elválasztjuk. , ; |Az V általános képletű malonsav-etilészterek iners szerves oldószerben 230—260 C°-on való fent leírt cikli-5 zálása helyett a ciklizálást foszforoxiklorissal való reakcióval is végezhetjük, amikor is közvetlenül a VII általános képletű közbülső termékekhez jutunk. Olyan VI általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ru hidrogénatomot jelent és R 6 hidrogénatom-10 tói eltérő jelentésű, úgy is előállíthatók, hogy egy II általános képletű 5-aminopirazolt 110—120 C°-on polifoszforsav jelenlétében egy VIII általános képletű acilmalonsav-etilészterrel reagáltatunk. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, 15 amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, a fenti eljárást módosítjuk. Olyan II általános képletű 5-aminopirazolt használunk, amelynek képletében R2 ariimetilcsoportot vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált metil-csoportot jelent. Ez a kiindulási anyag IX általá-20 nos képletű. Ebben a képletben R12 aromás vagy heterociklusos gyűrűt jelent, például fenil-, naftil-, furil-, piridil-, pirimidii- vagy pirazinilcsoportot. Ezt az anyagot a fentiek szerint egy IV általános képletű alkoximetilén-malonsavészterrel reagáltatjuk, és az 25 így kapott V általános képletű terméket ciklizáljuk, mire VI vagy VII általános képletű vegyülethez jutunk. E reakciók során a —CH2—R 12 csoport érintetlen marad. Ezután az 1-helyzetben —CH2 —R 12 szubsztituenst tartalmazó VI vagy VII általános képletű vegyületet ma-30 gas forráspontú oldószerben, például dietilénglikol-dimetiléterben mintegy 160 C°-on egy oxidálószerrel, például szeléndioxiddal oxidáljuk. így olyan VI vagy VII általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent. 35 A szabad savak, vagyis azok a vegyületek, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent, úgy állíthatók elő, hogy a fenti módon kapott észtereket, például vizes nátriumhidroxid-oldattal reagáltatva, hidrolizáljuk. Olyan VI általános képletű vegyületekhez, amelyek 40 képletében Rn alkil- vagy fenilalkilcsoportot jelent, úgy juthatunk, hogy olyan VI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ru hidrogénatomot jelent, iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban alkálifémkarbonát, például káliumkarbonát jelenlétében egy 45 alkilezőszerrel, például egy alkilhalogeniddel vagy aralkilhalogeniddel, például etiljodiddal vagy benzilbromiddal alkilezünk. Az ilyen VI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ru alkil- vagy fenilalkilcsoportot jelent, leg-50 alább egyenértékű mennyiségű hidrazinnal, helyettesített hidrazinnal vagy ezek sóival, például hidrazinhidráttal, hidrazinhidrokloriddal, metilhídrazinnal, fenilhidrazinnal stb. reagáltatva I általános képletű vegyületekhezjutunk. A VI általános képletű vegyületeket iners, 55 előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például egy alkoholban, például vízmentes etanolban oldjuk, és a hidrazint előnyösen kis mennyiségű fémmel, például cinkkloriddal együtt hozzáadjuk. A reakciókeveréket néhány órán át például forrási hőmérsékleten melegítjük, 60 majd a terméket elválasztjuk. Más módon, azokat a VI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ru hidrogénatomot jelent, először foszforoxikloriddal reagáltatva klórvegyületté alakítjuk, vagyis a hidroxilcsoportot klóratommal cseréljük 65 ki. A VII általános képletű klór vegyületeket, amelyekhez 2
