166314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabadon gördülő kristályos 7- alfa-amino-alfa- 1,4-ciklohexadienil-acetilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. 11. 22. Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1971. 11. 22. (54 162/71) Közzététel napja: 1974. 09. 28. Megjelent: 1976.03. 31. (SU— 790) 166314 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/20 Feltaláló: Ward Michael Dudley vegyész, Bromborpugh, Cheshire,; Nagy-Britannia Tulajdonos: E. R. Squibb and Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás szabadon gördülő kristályos-7 - «amino - «-1,4-ciklohexadi-enil-acetilamino-2,2-dimetil-penám3-karbonsav előállítására i Az epicillin, 7-a-amino-a-l,4-ciklohexadicniI-acetilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav félszintetikus penicillinszármazék, amely normális körülmények között 203 C° olvadáspontú finom tűk alakjában kristályosodik. A kristályos tűk nem gördülékenyek, tehát nem 5, ömlenek szabadon. Szilárd adagolási gyógyszerformák, például kapszulák és különösen tabletták készítésekor ez nehézséget okoz az összekeverésnél és/vagy a sajtolásnál, különösen, ha azt géppel végezzük. Azt találtuk, hogy ha a kristályos tűalakú epicillint 10 kationos felületaktív szer jelenlétében átkristályosítjuk, 199—200 C° olvadáspontú, közelítőleg gpmbalakú kristályok képződnek. Ezek a kristályok szabadon gördülnek, és könnyen tablettákká sajtolhatok. A tűalakú kristályoknak, amelyeket az epicillin savas 15 oldatából egy bázissal, például nátriumhidroxiddal való kicsapáskor keletkeznek, például a 3 485 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás módszere szerint, rossz a gördülékenysége. A kristályok hajlamosak összeakadni, és közöttük nagy légtér marad. 20 Ez problémákat okoz a szilárd adagolási formák, például kapszulák és tabletták készítésénél és mindig, ha az anyag gépi feldolgozásra kerül. Kapszulák töltésékor ütögetés szükséges a kívánt sűrűség eléréséhez. Azt találtuk, hogy ha az. epicillint mintegy 0,1—1,0 25 súly/térfogat % kationos felületaktív szert tartalmazó oldatból csapjuk ki, akkor olyan kristályokat kapunk, amelyek lényegében gömbalakúak, és a nehézségi erő hatására szabadon gördülnek. Más felületaktív szereknek nincs ilyen hatása. így például egy anionos felület- 30 aktív szer, például a nátriumlaurilszulfát összeférhetetlen. A Twccn 20, amely anionos, hatástalan. A kationos felületaktív szerek kvaterner ammóniumsók, például vegyes alkil- és alkil-aralkil-kvatcrner-ammóniumhalogenidek, mint amilyen a letradeciltrimetilammóniumbromid, benzalkóniumklorid, heterociklusos aminők kvaterner sói, például cetilpiridiniumklorid stb. lehetnek. Előnyösek a cctilpiridiniumklorid, a benzalkóniumklorid és a tetraderiltrimetilammóniumbromid; a legjobb eredményeket a cetilpiridiniumklorid adja. A találmány szerint epicillint és 0,1-1,0 súly/térfogat % kationos felületaktív szeri tartalmazó vizes savas vagy vizes alkoholos oldatból az epicillint egy bázis hozzáadásával kicsapjuk. Előnyösen az epicillint 0° és 5 C° közötti hőmérsékletű vizes savas oldatban oldjuk, vagy abban diszpergáljuk. Ezt az oldatot kis pH értéken, például 2 alatt és előnyösen 1,5 pH-n tartjuk, amíg az új kristály formát kicsapjuk. A savas oldat készítésére erős ásványi savat, előnyösen kénsavat használunk. Ezután a kationos felületaktív szert feloldjuk az antibiotikumot tartalmazó savas oldalban. A kationos felületaktív szert előnyösen vizes oldatban az epicillinoidat hőmérsékletével azonos hőmérsékleten adjuk az epicillinoldathoz. A kationos felületaktív szert olyan mennyiségben adjuk az epicillint tartalmazó vizes savas oldathoz, hogy abban 0,1— 1,0 súly/térfogat %, előnyösen 1 súly/térfogat % legyen a koncentrációja. 166314 1