166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
19 166307 20 -nandelamido)-3-(tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-4-karbonsavat kapunk. Ugyanilyen módon állítjuk elő etiltioecetsav illetőleg metiltiovajsav alkalmazásával a megfelelő etil tioacetil- és metiltiobutiril-származékot is. 40. példa Az 1. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2-merkapto-4-metiltiazol helyett egyenértékű mennyiségű 2-merkapto-imidazolt alkalmazunk, majd az így kapott terméket a 29. példa első részében leírt eljárás szerint fenoxiecetsavval reagáltatjuk. Ily módon termékként 7-(0-fenoxiacetil-D-mandelamido)-3-(imidazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 4L példa Az 1. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett. 2-merkapto-4-metiltiazol helyett egyenértékű mennyiségű 2-merkapto-5--etiloxazolt alkalmazunk, majd az így kapott terméket a 29. példa első részében leírt eljárás szerint béta-alliloxi-propionsavval reagáltatjuk. Ily módon termékként 7-(0-alliloxipropionil-D-mandelamido)-3-(5-etiloxazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 42. példa A 11. példa szerint kapott vegyületet 0-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-glikolsav egyenértékű mennyiségével reagáltatjuk a 29. példa első részében leírt eljárás szerint, majd a kapott közbenső terméket jégecetben cinkporral keverjük. Ily módon termékként 7-(0-glikoloil-D-mandelamido)-3-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 43. példa A 29. példa első részében leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett N-terc-butoxikarbonil-metionin helyett egyenértékű mennyiségű ciánecetsavat alkalmazunk. Ily módon termékként 7-(0-cianoacetil-D-mandelamido)-3-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-eei-3-em-4-karbonsavat kapunk. 44. példa A 29. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett N-terc-butoxikarbonil-metionín helyett egyenértékű mennyiségű terc-butoxikarbonil-propionsavat alkalmazunk. Ily módon termékként 7-(0-karboxi-propionil-D-mandelamido)-3--(5-metil-1,2,4-triazol-3 il-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Ha a fenti eljárásban valamely más karbalkoxi-propionsavat alkalmazunk, akkor termékként a megfelelő karbalkoxi-propionil-származékót kapjuk. 45. példa 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(3,4-dimetil-l ,2,4--triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 5 4,2 g (0,05 mól) nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatához 6,8 g (0,025 mól) 7-amino-cefalosporánsavat, 50 ml vizet és 25 ml acetont adunk. A kapott oldatot azután 45 C° hőmérsékletre melegítjük és hozzáadjuk 5,0 g (0,038 mól) 3,4-dimetil-5-merkapto-10 -1,2,4-triazol 50 ml aceton és 10 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyévcl készített oldatát. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával; a reakció befejeződése arról állapítható meg, hogy a kivett minta infra-15 vörös abszorpciós színképében az acetoxikarbonil-csoportnak megfelelő sáv eltűnik. A reakció folyamán a reakcióelegy pH-értékét 7,6 körül tartjuk. Az oldatot azután 10 C° hőmérsékletre hűtjük és 3 n sósavval 3,5 pH-értékíe állítjuk. A képződött csapadékot szű-20 réssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és megszárítjuk. Ilymódon 60%-os hozammal kapjuk a 3-(3,4-dimetil-1,2,4-triazol-5-il-tiometil)-7-amino-cef-3-ern-4-karbonsavat. 2,26 g (0,013 mól) D-alfa-terc-butoxikarboxamido-25 -fenilecetsav és 1,4 ml (0,013 mól) trietilamin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát — 10 C°ra hűtjük, majd 10 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,5 ml (0,013 mól) klórhangyasav-izobutilésztert. Ehhez az elegyhez, ugyancsak —10 C° hőmér-30 sékleten hozzácsepegtetjük a fenti módon kapott 7-amino-cefalosporánsav-származék trietilamin-sóját (ezt a sót oly módon állítjuk elő, hogy 5,0 g — 0,013 mól — fenti 7-amino-cefalosporánsav-származék 40 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készített szuszpen-35 ziójához 1,5 ml — 0,013 mól —• trietilamint adunk). A fenti reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 1 óra hoszszat, majd szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt azután elpárologtatjuk a reakcióelegyből, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet 40 etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és eldobjuk. A vizes fázist lehűtjük, etilacetátot öntünk hozzá és pH-értékét 3 n sósav hozzáadásával 3-ra állítjuk. A fázisokat ezután szétválasztjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos 45 fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott szilárd anyagot éter és petroléter elegyével eldörzsöljük, majd metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk; ily módon a fenti vegyület terc-butoxikarbonil-származékát kapjuk tiszta állapotban. 50 6,5 g fenti terc-butoxikarbonil-származékhoz hideg trifiuorecetsavat adunk 65 ml mennyiségben, majd az elegyet 0 C° hőmérsékleten keverjük, azután a kapott oldatot lassan beleöntjük nagymennyiségű éterbe és a kivált trifluoracetát-sót elkülönítjük. 55 Elkülöníthetjük a fenti terc-butoxikarbonil-származék trifluoracetát-sóját oly módon is, hogy a vegyület oldatának bepárlása után a trifluorecetsav feleslegét is elpárologtatjuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A fenti módon kapott trifluoracetát-só 5,3 g-ját 25 ml 60 vízben oldjuk és az oldathoz 15 g polisztirol-amin ioncserélő gyantát (Amberlite IR-45) adunk. Szobahőmérsékleten történő 1 óra keverés után a gyantát kiszűrjük és a vizes oldatot liofilizáljuk. Ily módon maradékként á címben megadott vegyületet kapjuk. Hozam: 60 / o . 65 Eljárhatunk a fenti eljárás egy változataként oly mó-10
