166289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoketon származékokat tartalmazó injekciós oldatok előállítására
A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletnek megfelelő és ehhez hasonló típusú, farmakológiailag hatásos aminoketono-származékok teljesen stabil, hidrolízisre magasabb hőmérsékleten sem hajlamos vizes oldatokat képeznek olyan vizes közegben, amely a hatóanyagul szolgáló aminoketon-származékok mellett további alkotórészként az alább felsorolt négyféle típusú anyagot (mindegyik típusból legalább egy-egy fajtát) tartalmazza oldott állapotban: — valamely hidrofil-jellegű nemionos felületaktív anyag, célszerűen valamely alkilénoxid-zsírsavészter vagy — olajsavészter kondenzációs termék; — valamely monomer vagy polimer többértékű alkohol, célszerűen propilénglikol, glicerin, polietilénglikol; — valamely erős savval képezett ammónium- vagy aminsó, célszerűen ammóniumklorid vagy piperidin-hidroklorid; — valamely 2 és 4 közötti pKa -értékű szerves sav, célszerűen aszkorbinsav vagy maleinsav. A hidrolízisre hajlamos aminoketonok vizes oldatban való stabilitásának biztosítására az említett négyféle alkotórész együttes jelenléte szükséges; az egyes alkotórészek önmagukban vagy másféle kombinációban egyáltalán nem mutatnak az aminoketonokat stabilizáló hatást. Ez a tény a találmány szerinti stabilizáló kompozíció meglepő és az eddigi ismeretek alapján előre nem látható specifikus együtthatását, a négyalkotós elegy alkotórészeinek kizárólag e kombinációban mutatott szinergetikus hatását bizonyítja. A találmány tehát oly eljárás az (I) általános képletnek megfelelő, farmakológiailag hatásos aminoketon-származékok - ahol R, és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — parenterális beadásra alkalmas, stabil, huzamos ideig bomlás nélkül tárolható vizes oldatainak az előállítására, amelyet az jellemez, hogy az aminoketon-származékot oly vizes közegben oldjuk, amely - adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok mellett — az alábbi négyfajta anyag mindegyikéből legalább egyfélét tartalmaz: — valamely hidrofil-jellegű nemionos felületaktív anyag, célszerűen valamely alkilénoxid-zsírsavészter vagy -olajsavészter kondenzációs termék; — valamely monomer vagy polimer többértékű alkohol, célszerűen propilénglikol, glicerin, polietilénglikol; — valamely erős savval képezett ammónium- vagy aminsó, célszerűen ammóniumklorid vagy piperidin-hidro klorid; — valamely 2 és 4 közötti pKa -értékű szerves sav, célszerűen aszkorbinsav vagy maleinsav. E négyféle alkotórész megválasztása során természetesen csak gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát az alkalmazott mennyiségekben nem toxikus és mellékhatásokat nem okozó anyagok jöhetnek tekintetbe. A találmány szerinti stabilizátor-kombináció két hidrotróp-alkotórészét, a hidrofiljellegű nemíonos felületaktív anyagot és a monomer vagy polimer többértékű alkoholt együttesen 25-45 mg/ml, előnyösen 30-40 mg/ml koncentrációban alkalmazzuk az injekciós oldatban, mimellett a nemionos felületaktív anyag és a többértékű alkohol egymás közötti súlyaránya célszerűen 12 és 1:4 között lehet. Az ammónium-, illetőleg aminsót célszerűen az aminoketon-hatóanyaggal ekvimolekuláris 4 mennyiségben, a 2-4 pKo-értékű szerves savat pedig 3-10, célszerűen 4-6 mg/ml koncentrációban adjuk az injekciós oldathoz, amelynek végső pH-értékét (az összes alkotórészek feloldása után) 3-nál kisebbre, előnyösen 2 és 2,5 közöttire állítjuk be. A végső 5 pH-érték beállítása valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval, célszerűen sósavval történhet. Hidrofil-jellegű nemionos felületaktív anyagként — 10 amint fentebb már említettük — célszerűen valamely hidrofil etilénoxidzsírsav, illetőleg — olajsav kondenzációs termékből, esetleg egyéb anyagok felhasználásával készült, gyógyszerészeti szempontból elfogadható nemionos felületaktív anyagot alkalmazunk. 15 Erre a célra igen alkalmasak például a kereskedelmi forgalomban beszerezhető „Cremophor EL" elnevezésű, gyógyszer-, kozmetikai- és élelmiszeripari-célokra alkalmas (etilénoxid-ricinusolaj kondenzációs termék), vagy az ismert „Tween "-típusú készítmények 20 (poíioxietilén-szorbitán-monooleát vagy -monolaurát). 2 és 4 közötti pKa -értékű szerves savként különösen előnyösen alkalmazható az aszkorbinsav; ennek disszociációja a tárolási hőmérséklet emelkedése ese-25 tén megnövekszik, ennek következtében az oldat pH-értéke csökken, ami fokozza az elegy stabilizáló hatását. Jó eredménnyel alkalmazható azonban például a maleinsav vagy almasav is. Az (I) általános képletű aminoketonoknak a talál-30 mány szerinti stabilizátor-kompozicióval készített, parenterális beadásra alkalmas vizes oldatai a hatóanyag és a találmány értelmében alkalmazott négy stabiSzátor-alkotórész mellett tartalmazhatnak egyéb, az ilyen típusú parenterális gyógyszerkészítmények-35 ben szokásos adalékanyagokat, mint például a parenterális oldatokban általánosan használt tartósítószereket (például benzilalkoholt), oxidációgátlószereket (például nátriumpiroszulfitot vagy metionint), kelátképző anyagokat (például etüendiamin-4Q tetraecetsav mono-, di- és trisóit) és helyiérzéstelenítőszereket (például lidokaint vagy p-amino-benzoesavetilésztert) is. Ilyen adalékok jelenléte nem befolyásolja a találmány szerint stabilizált parenterális oldatok stabilitását. 45 A hatóanyagként alkalmazott aminoketon-származékok stabil vizes oldatának elkészítése során célszerűen oly módon járunk el, hogy a vivőanyagul szolgáló vízhez először a találmány szerinti stabilizátor-kombináció hidrotróp-alkotórészeit, a nemionos 5Q felületaktív anyagot és a többértékű alkoholt adjuk, esetleg a további segédanyagok sorában szereplő hidrotróp-anyagokkal (például egyértékű alkoholokkal) együtt, majd az így kapott vizes oldatban oldjuk fel az aminoketon-származékot és ezután adjuk hozzá 55 az ammónium-, illetőleg aminsót, a szerves savat és az esetleg alkalmazott további gyógyszerészeti segédanyagokat, célszerűen előre elkészített vizes oldat alakjában. Ez a sorrend azonban nem döntő jelentőségű, elkészíthető az oldat az alkotórészek más 50 sorrendben való hozzáadása útján is; mindenesetre azonban előnyös, ha az aminoketon-származék oldásához a hidrotróp-alkotórészek már jelen vannak a vizes közegben. A találmány szerinti eljárással az eddig vizes 55 oldatban többségében nem tárolható aminoketon-származékok olyan stabil, huzamos ideig bomlás, hatáscsökkenés vagy más elváltozás nélkül tárolható 2
