166287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-karboxi-alfa-fenil-/vagy -tienil/ -acetilamino- és 6 alfa-karboariloxi /vagy -karbo-indaniloxi/-alfa-fenil-/vagy -tienil/-acetil-amino penam-3-karbonsav-származékok előállítására
5 166287 6 értékét nátriumhidrogén karbonát-oldat segítségével 5,6 és 6,0 között tartjuk. A savklorid oldat hozzáadásának befejeztével a reakciókeveréket további 5 percig keverjük, mialatt a pH értékét 6,2-n stabilizáljuk. Az oldat az a-karboxi-benzü-penicülin dinátriumsóját tartalmazza. 5. példa 3,60 g (0,02 mól) fenilmalonsavat, 1,45 ml (0,02 mól) tionilklóridot és 0,10 ml dimetilformamidot 20 ml dioxánban összekeverünk és egy órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítünk. A kapott oldatot lehűtjük és inert gázátmoszférában felhasználásig tároljuk. 2,16 g (0,01 mól) 6-amino-penicillán-savat 50 ml vízben feloldunk, nátriumhidrogénkarbonátoldat hozzáadásával a pH értékét 6,5-re állítjuk. Ezt és a következő műveleteket 0° és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük. A fent előállított fenümalonsav monoklorid oldatát ezután 5 perc alatt erélyes keverés közben az előzőhöz hozzáadjuk. Az adagolás folyamán a pH értékét nátriumhidrogén karbonátoldat segítségével 6,5 és 7,5 között tartjuk. Az adagolás befejezése után, a reakciókeveréket még 10 percig 5°C-on keverjük, mialatt a pH értékét 7,0-n stabilizáljuk. Ez az oldat az a-karboxi-benzü- penicillin dinátriumsóját tartalmazza. 6. példa 3,60 g (0,02 mól) fenilmalonsavat, 1,45 ml (0,02 mól) tionilklóridot és 0,10 ml dimetilformamidot 20 ml tetrahidrofuränban összekeverünk és 2 és fél órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítünk. A kapott oldatot lehűtjük és inert gázatmoszférában felhasználásig tároljuk. 2,16 g (0,01 mól) 6-amino-penicillánsavat 50 ml vízben feloldunk, a pH értéket nátriumhídrogén karbonátoldat hozzáadásával 6,5-re állíljuk. Ezt és a következő műveleteket 0° és 5 C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a fent előállított fenümalonsav monoklorid oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt erélyes keverés közben. Az adagolás folyamán a pH értékét nátriumhidrogén karbonátoldat segítségével 6,5 és 7,5 között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket további 10 percig 5°C-on keverjük, miközben a pH értékét 7,0-n stabilizáljuk. Ez az oldat az a-karboxi-benzil- penicillin dinátriumsóját tartalmazza. 7. példa 3,60 g (0,02 mól) fenilmalonsavat, 145 ml (0,02 mól) tionilklóridot és 0,10 ml dimetilformamidot 20 ml dietiléterben összekeverünk és két órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük és inert gázatmoszférában felhasználásig tároljuk. 2,16 g (0,01 mól) 6-amino-penicillánsavat 50 ml vízben feloldunk, a pH értéket nátriumhidrogén karbonátoldat hozzáadásával 6,5-re állítjuk. Ezt és a következő műveleteket 0° és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a fent előállított fenümalonsav monokloridját adjuk hozzá, 5 perc alatt, erős keverés közben. Az adagolás folyamán a pH értékét nátriumhidrogénkarbonátoldat hozzáadásával 6,5 és 7,5 között tartjuk. Az adagolás befejeztével a reakciókeveréket még 10 percig 5°C-on keverjük; mialatt a 5 pH értékét 7,0-n stabilizáljuk. Ez az oldat az a-karboxi-benzü-penicülin dinátríumsóját tartalmazza, 86%-os kitermeléssel. 8. példa 3,60 g (0,02 mól) fenilmalonsavat, 1,45 ml (0,02 mól) tionilklóridot és 0,10 ml dimetilformamidot 20 ml dimetoxietánban összekeverünk és 1 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük és inert gázatmoszférában felhasználásig tároljuk. 2,16 g (0,01 mól) 6-amino-penicillánsavat 50 ml vízben feloldunk, a pH értéket nátriumhidrogén (_ karbonátoldat hozzáadásával 6,5-re állítjuk. Ezt és a következő műveleteket 0° és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a fent előáüított fenümalonsav monokloridját adjuk hozzá, 5 perc alatt, erős keverés közben. Az adagolás folyamán a pH értékét ,5 nátriumhidrogénkarbonátoldat hozzáadásával 6,5 és 7,5 között tartjuk. Az adagolás befejeztével a reakciókeveréket még 10 percig 5°C-on keverjük, mialatt a pH értékét 7,0-n stabilizáljuk. Ez az oldat az a-karboxi-benzü-penicülin dinátriumsóját tartalmazza, n 90%-os kitermeléssel. 9. példa 3,60 g (0,02 mól) fenilmalonsavat, 1,45 ml (0,02 mól) tionilklóridot és 0,10 ml dimetüformamidot 20 ml dimetoxietánban összekeverünk és 1 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük és inert gázatmoszférában felhasználásig tároljuk. 2,16 g (0,01 mól) 6-amino-penicÜlánsavat 50 ml vízben feloldunk, a pH értéket nátriumbikarbonát hozzáadásával 6,5-re állítjuk. Ezt és a következő műveleteket 0° és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a fent előállított fenilmalonsav-fél-savkloridját adjuk hozzá, 5 perc alatt, erős keverés közben. Az adagolás folyamán a pH értékét nátriumbikarbonát hozzáadásával 6,5 és 7,5 között tartjuk. Az adagolás befejeztével a reakciókeveréket még 10 percig 5 °C-on keverjük, mialatt a pH értékét 7,0-n stabilizáljuk. Ez az oldat az a-karboxi-benzil-penicillin dinátriumsóját tartalmazza, 88%-os kitermeléssel. 55 10. példa Az 1. példa szerinti eljárást követjük, két párhuzamos kísérletet végezve. Tiszta (85%-os) stabil fenilmalonü-kloridoldatot készítünk, és ezt 67 órán át g0 hűtőszekrényben tartjuk, majd közvetlenül felhasználjuk a vizes 6-aminopenicülánsav acüezésére. Az acilezés az oldatban rotációs vizsgálattal mért a-karboxibenzü-penicülinre nézve 90%-os kitermelést eredményez, elválasztás után 79%-os kitermeléssel kapjuk 65 az a-karboxíbenzü-penicillin hidrát nátriumsóját. A termék 96%-os tisztaságú és csak 1,25 %-os benzil-penicillin- és 0,63 %-os penicüloinsav-szennyezést mutat. „
