166287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-karboxi-alfa-fenil-/vagy -tienil/ -acetilamino- és 6 alfa-karboariloxi /vagy -karbo-indaniloxi/-alfa-fenil-/vagy -tienil/-acetil-amino penam-3-karbonsav-származékok előállítására

SZABADALMI 166287 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS j&£WF^* Nemzetközi osztályozás #piÄ C 07 d 99/20 m£S^ Bejelentés napja: 1972. IX. 20. (Pl-372) *^\ Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok, 1971.X. 1.-185 909 ••/•'-•''"'" ' ' ' ' ORSZÁGOS Közzététel napja: 1974. IX. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1978.IX.25. Feltaláló: Goldman Irving Maurice, vegyész, Niantic, O'Shea Daniel Patrick, vegyész, Groton, Adams Richard Clarence, vegyész, Niantic, Nakanishi Susumu, vegyész, East Lyme, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, New York, Amerikai Egyesült Államok EPrás6-a-karboxi-a-fenil-(vagy-tienil)-acetil-amino-2,2-dimetil-és 6-«-karboariloxi-(vagy -karbo-indaniloxi)-a-fenil-(vagy tienil)-acetilamino- 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására 10 A találmány tárgya eljárás I általános képletű 6-acil-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav- származékok előállítására, mely képletben R jelentése fenilcsoport, ha R( nátriumatomot vagy 5-indaniI-csoportot jelent; és R jelentése 3-tienilcsoport, ha R, nátriumatom; M jelentése pedig mindkét esetben nátriumatom. A 6-amino- penicillánsavnak izolált, instabil arilmalonsav monokloriddal történő acilezését a 3 282 926 és a 3 492 291 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Az I általános képletű antibiotikumként használható 6-acil-amino-penicillánsav származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy éteres oldatban egy II általános képletű vegyületet, mely képletben R jelentése fenilcsoport, ha Rj' hidrogénatom, vagy 5-indanilcsoport; 15 vagy R jelentése 3-tienilcsoport, ha R^ jelentése hidrogénatom, és tionilkloridot reagáltatunk, és a keletkezett stabil acilező oldatot pH 5 és 9 közötti értéken vizes 6-amino-penicillánsav oldattal elegyítjük. 20 A jelen találmány közvetlen (in situ) acilezési eljárása messze felülmúlja a fentiekben már említett 3 282 926 és 3 492 291 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerinti szakaszos eljárásokat, mivel ily módon elkerüljük az instabil 25 savkloridok izolálását, ezáltal az acilező eljárás hatékonysága és kitermelése lényegesen javul. Az éteres oldat a savkloridot stabilizálja. Oldószerként étert használva lehetővé válik, hogy közel kvantitatív mennyiségben monoklorid inter-30 medier jöjjön létre, jelentős mennyiségű disavklorid képződése, vagy a létrejövő monosavkloridnak disavkloridra és disavra való diszproporcionálódása nélkül. Oldószerként étert használva lehetővé válik az acilező szerként használt savklorid több hétig való tárolása is, fagyasztott állapotban. Továbbá, az éter használata lehetővé teszi, hogy a célvegyület teljes szintézisét végrehajthassuk közbenső izolációs eljárások nélkül. A mono-savkioridokat, pl. a fenilmalonsav monokloridját és a 3-tienilmalonsav mono-kloridját a megfelelő maionsavnak, éterben lévő, hozzávetőlegesen ekvimolekuláris arányú tionilkloriddal való reakciójával állítjuk elő. A keveréket ezután 20° és 80 C közötti hőmérsékleten, előnyösen pedig 45°-70° C közötti hőmérsékleten tartjuk, mindaddig míg a reakció lényegében teljessé válik. Katalizátorként dimetilformamidot alkalmazhatunk, sav mólonként 0,01 ml és 5 ml közötti mennyiségben, előnyösen pedig sav mólonként 0,15 és 0,25 ml közötti mennyiségben. A reakciót végrehajthatjuk a katalizátorként alkalmazott dimetilformamid nélkül is, azonban ekkor a reakció hosszabb időt igényel. A reakciót hatásosan olymódon végezhetjük, hogy az éterben lévő összes reagenseket 2 súly/térfogat% és 25 súly/ térfogat% közötti koncentrációban használjuk. A reakcióidő függ a használt dimetilformamid mennyiségétől, a hőmérséklettől, és a koncentrációtól. A fenilmalonsav monokloridot és a -3-tienilmalonsav monokloridot így tisztán és közel kvantitatív kitermeléssel állítjuk elő, mint azt a kapott oldat mag mágneses rezonancia vizsgálatával meghatároztuk; a 166287