166271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azol-származékok előállítására
19 166271 20 így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, amino-karbonsavak, szulfaminsavak, benzoesav, szahcilsav, fenil-propionsav, citromsav, glükönsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán-szul- 5 fonsav, etán-diszulfonsav, j3-hidroxi-etán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénJiidrogénsavak, így klór-hidrogénsav vagy bróm-hidrogénsav, vagy foszforsavak, így ortofoszforsav. 10 Másrészről az (1) általános képletű szabad karbonsavak — ahol A, R , R3 és Z jelentése a fenti, míg R 1 karboxil-csoportot jelent — bázissal reagáltatva átalakíthatók fiziológiailag elfogadható fémsóvá vagy ammóniumsóvá. Sókként különösen a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók jönnek számításba, továbbá a szubsztituált ammóniumsók, mint például a dimetil- és dietil-ammónium-, a monoetanol-ammónium-, a dietanol-ammónium- és a trietanol-ammónium-, a ciklohexü-ammónium-, a diciklohexil-ammónium- és a dibenzil- etilén-diammónium-só. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóikból felszabadíthatók erős bázisokkal, így nátriumvagy kálium-hidroxiddal és nátrium- vagy kálium-karbonáttal végzett kezelés útján. Ugyancsak felszabadíthatók a savas jellegű (I) általános képletű vegyületek fém- és ammóniumsóikból savakkal végzett kezelés, elsősorban ásványi savakkal, így sósavval vagy kénsavval végzett kezelés útján. Ha az (I) általános képletű vegyületek aszimmetria -centrumot tartalmaznak, általában racém alakban vannak jelen. A racemátok számos ismert módszerrel választhatók szét optikai antipódjaikra; e módszerek az irodalomban le vannak írva. Előnyösen alkalmazhatjuk a kémiai elválasztás módszerét. Ennek megfelelően a racém keverékből optikailag aktív segédanyaggal való reagáltatás útján diasztereomereket képezünk. így adott esetben reagáltatható egy optikailag aktív bázis valamely (I) általános képletű vegyület karboxil-csoportjával vagy egy optikailag aktív sav valamely (I) általános képletű vegyület amino-csoportjával. Például az (I) általános képletű vegyületek - ahol A, R2, R 3 és Z jelentése a fenti, míg R 1 karboxil-csoportot jelent — diasztereomer sóit előállíthatjuk optikailag aktív anyagokkal, így kininnel, cinchonidinnel, brucinnal, cinchoninnal, hidroxi-hidrindaminnal, morfinnal, 1-fenil-etil-arninnal, 1-naftil-etil-aminnal, fenil-oxi-naftil-metil-aminnal, kinidinnel, sztrichninnel, bázikus aminosavakkal, így lizinneí, argininnel, aminosavészterekkel. Előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletű bázikus vegyületek diasztereomer sóit optikailag aktív savakkal, így (+)- és (—)-borkősavval, dibenzoil-(+)- és -(-)-borkősavval, diacetil-(+)- és -(—)-borkősawal, Mmforsavval, /J-kámfor-szulfonsavval, (+)- és (-)-mandulasawal, (+)- és (-)-almasawal, (+)- és (-)-2-fenil-vajsawal, (+)- és (-)-dinitro-difénsawal vagy (+)- és (-)-tejsawal. Hasonló módon állíthatók elő észter-diasztefomerek olyan módon, hogy (j) általános képletű vegyületeket - ahol A, R2, R3 és Z jelentése a fenti, míg R1 karboxil-csoportot jelent - optikailag aktív alkoholokkal, így borneollal, mentollal vagy 2-oktanollal észterezünk. A diasztereomer sók, illetve észterek így kapott elegyét szelektív kristályosítással elkülöníthetjük. Az elkülönített diasztereomer vegyület hidrolitikus elbontása útján az (I) általános képletű vegyületek kívánt optikailag aktív alakját kapjuk. Természetesen arra is lehetőség van, hogy a leírt módszerekkel úgy kapjunk optikailag aktív vegyületeket, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek már optikailag aktívak. Az (I) átalános képletű vegyületeket — ahol A, X1, X 2 X 3 ' és Z jelentése a fenti - és/vagy adott esetben azok fiziológiailag ártalmatlan sóit szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony gyógyszerhordozóanyagokkal elegyítve az ember- vagy állatgyógyászatban gyógyszerekként használhatjuk fel. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek alkalmasak parenterális, enterális vagy helyi felhasználásra, és amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerinti új vegyületekkel. Ilyen anyagok példáiként az alábbiakat nevezzük meg: víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin, és koleszterin. Parenterális felhasználásra különösen oldatok használhatók, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Enterális alkalmazásra tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, oldatokat vagy kúpokat, míg helyi alkalmazásra kenőcsöket, krémeket vagy púdereket használhatunk. A készítmények adott esetben sterilizálhatok, és tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolására, pufferanyagokat, színező, ízjavító- és/vagy aromaanyagokat. Az anyagokat előnyösen 10 mg és 2000 mg közötti adagokban adagolhatjuk dózisegységenként. Az alábbi kiviteli példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A „szokásos feldolgozás" kifejezés alatt az alábbiakat értjük: ha szükséges, vizet adunk a rendszerhez, etil-acetáttal, éterrel vagy kloroformmal extraháljuk, elkülönítjük az extraktumot, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot a zárójelben megadott oldószerből kidesztilláljuk és/vagy kristályosítjuk. A „DMF" rövidítés dimetilformamidot, a „THF" rövidítés tetrahidrofuránt jelent. 1. példa a) 12 g 2-merkapto 4,5-difenil-oxazolt (p.p.: 252-254 (7 metanolból; előállítható 4,5-difenil -2-oxazolonból és foszfor-pentaszulfidból forrásban levő xilolban, vagy benzoin és tiociánsav reagáltatásával) oldunk 100 ml dimetil-formamidban, majd 1,2 g nátrium-hidridet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml dimetil-formamidban hozzácsepegtetünk 5,6 ml bróm-ecetsav-etilétert, és az elegyet 2 órán át 80 C°-on keverjük. Víz hozzáadása után a reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Ilyen módon 4,5-difenil-2-oxazolil-merkapto- ecetsav-etilétert kapunk; f.p.: 207-210 C°/0,1 Hgmm; o.p.: 54-56 C° (hexánból). Hozam: 13 g. Analóg módon kapjuk 2-merkapto-4,5 -difenil-oxazolból 2-bróm-propionsav-etilészterrel, 2-bróm -vaj sav-etilészterrel, 2-bróm-izovajsav-etilészterrel, 10 '
