166271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azol-származékok előállítására
7 166271 8 etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol vagy tercbutanol; éterek, így dietil-éter, diiziopropil-éter, tetrahidrofurán (THF), dioxán vagy dietüénglikol-dimetiléter; amidok, így acetamid, dimetil-formamid (DMF); nitrilek, így acetonitril; szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid; víz; továbbá a felsorolt oldószerek elegyei. A 5 reakciót mintegy 0 C° és mintegy 200 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten folyatjuk le. A reakció időtartama közelítőleg 10 perc és több nap között változhat az alkalmazott reakciókörülményektől függően. Ha ol- 10 dószer nélkül dolgozunk, így például egy (II) általános képletű nátrium-merkaptidnak (X1 = -SNa) egy bróm-zsírsavsóval (például Br-A-COONa) való összeolvasztásakor magasabb, közelítőleg 300 C°-ig terjedő hőmérsékletek is számításba jönnek. Előnyös lehet, 15 ha a reakciót inert gázban, így nitrogén- vagy argonatmoszférában folytatjuk le. Általában a tiazol-származékok (Z = S) szintéziséhez valamivel hosszabb reakcióidők szükségesek, mint az oxazol-származékok (Z = 0) szintéziséhez. 20 Hasonló feltételek mellett megy végbe a (II) általános képletű vegyületek (X1 = X2) reakciója a HS—A—R1 általános képletű merkapto-zsírsav-származékokkal, illetve a megfelelő merkaptidokkal. A reakciót célszerűen úgy folytatjuk le, hogy egy 25 2-halogén-azolt (II általános képlet; X1 = klór- vagy brómatom) valamely NaS—A-R1 általános képletű nátrium-merkaptiddal reagáltatunk a fentebb megadott valamelyik oldószerben 10 perc és 48 óra közötti időtartamon keresztül, előnyösen 1-12 órán 30 át közelítőleg 0 C° és mintegy 200 C° közötti, előnyösen 40 C° és 130 C° közötti hőmérsékleten. A képletekben az egyes szubsztituensek jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek 35 előállításakor általában a megfelelő R2-€HOHCO—R3 általános képletű benzoinokból indulunk ki, amelyek részben ismertek. E vegyületeket az irodalomból ismert módszerekkel lehet előállítani, így például benzoin-kondenzációval, vagy 40 R2 -CH 2 -CO-Cl általános képletű fenil-acetil-kloridoknak alumínium-triklorid jelenlétében HR 3 általános képletű aromás vegyületekkel végzett kondenzálása, a kapott R2-CH 2 -CO-R 3 általános képletű dezoxi-benzoinok brómozása, a kapott R2 -CHBr- 45 CO—R3 általános képletű dezil-bromidoknak nátrium-acetáttal való reagáltatása, majd az így kapott, R2 -CH (OCOCH 3 ) -CO-R 3 általános képletű acetátok hidrolízise útján. A benzoinok reagáltatása tiociánsawal (HSCN) a (II) általános képletű 2-merkap- 50 to-oxazolokhoz (X1 = -SH, Z = O) vezet. A (II) általános képletű 2-merkapto-tiazolok (X1 ="SH, Z = S) például olyan módon állíthatók elő, hogy a dezü-bromidokat ammónium-ditiokarbamáttal reagáltatjuk. A (II) általános képletű 2-halogén-azolok (Z = 55 O, X1 = klór- vagy brómatom) a megfelelő 4,5-diariloxazolonokból, illetve -tiazolonokból állíthatók elő foszfor-triklorid-oxiddal, illetve foszfor-tribromidoxiddal. A (II) általános képletű aldehidek, illetve alko- 60 holok (X1 = -S-A-CHO, öletve -S-A-CH 2OH; előállíthatók például olyan módon, hogy (II) általános képletű vegyületeket (X1 = -SH), illetve a megfelelő fémmerkaptidokat X2-A-€HO, illetve X 2 - A - CH2 OH általános képletű aldehidekkel, illetve 65 alkoholokkal reagáltatunk.) az irodalomban leírt módon oxidálhatok az (I) általános képletű karbonsavakká (R1 = —COOH), különösen levegővel vagy oxigénnel, előnyösen katalizátorok hozzáadása mellett; ezüst (I)-oxiddal (Ag2 0), előnyösen réz(II)-oxiddal (CuO) együtt; ezüst(I)-hidroxiddal (AgOH), előnyösen vizes-alkoholos közegben inert gáz, így nitrogén alatt; kálium-permanganáttal (KMn04 ) savanyú semleges vagy lúgos közegben, adott esetben magnéziumszulfát hozzáadása mellett; krómsavval vagy króm(VI)-oxiddal (Cr03 ), előnyösen ecetsavban, adott esetben benzol- vagy kénsav hozzáadása mellett; vagy hipohalogenitekkel. Ezeknél az oxidációknál célszerűen inert oldószerekben dolgozunk, %y vízben, ecetsavban, benzolban, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, metanolban, etanolban vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében mintegy -30 C° és 200 C° közötti, előnyösen 0 C° és 40 C° közötti hőmérsékleteken. Az egyes szubsztituensek jelentése a képletekben megegyezik a fentebbiekkel. Olyan (II) általános képletű v együleteket, amelyekben Z, R2 és R 3 jelentése a fenti, míg X 1 —S—A1 —COOH csoportot jelent, például olyan módon állíthatunk elő, hogy megfelelően szubsztituált, (II) általános képletű oxálecetsav-dialkilésztereket — ahol X1 -S-A f-CO-COOR 7 csoportot jelent -termikusan elbontunk, vagy (II) általános képletű merkaptánokat - ahol Z, R2 és R 3 jelentése a fenti, és X 1 -SH csoportot jelent -, illetve a megfelelő merkaptidokat BrCRHCpH^ )COOR7 általános képletű brómmalonsav-szárrnazékokkal reagáltatunk - ahol R1 és R 7 jelentése a fenti —, és a kapott vegyületet mindkét esetben lúggal részben vagy teljesen elszappanosítjuk. E vegyületek mintegy 50 C° és mintegy 250 C° közötti hőmérsékleten az (I) általános képletű vegyületekké dekarboxilezhetők, például száraz hevítés útján, vagy oldószerekben, így vízben, sósavban, etanolban, dioxánban, ecetsavban vagy xilolban végzett melegítés útján. Célszerűen a melegítést a széndioxid-fejlődés végéig végezzük. (I) általános képletű azol-származékok előállíthatók továbbá az irodalomban leírt módszerekkel olyan módon, hogy (II) általános képletű 3-ketosavszármazékokat - ahol Z, R2 és R 3 jelentése a fenti, míg X 1 —S-A 1-€OR 9 csoportot jelent - savas hasításnak vetünk alá. (II) általános képletű olyan ketoészterek, amelyeknek képletében Z és R3 jelentése a fenti, míg X 1 -S-A 1-COR 1 "csoportot, R 1 pedig észterezett karboxil-csoportot jelent, előállíthatók például olyan (II) általános képletű merkaptánokból, amelyek képletében X1 —SH csoportot jelent, a-bróm-a-acetü-zsírsavészterekkel, például bróm-acetecetsav-etilészterrel végzett reagáltatás útján. A (II) általános képletű, X1 helyén -S-A1-COR 10 csoportot tartalmazó vegyületek savashasítása bekövetkezhet erős bázissal, így nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kalciumhidroxiddal oldószerekben, így vízben, metanolban, etanolban, éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, benzolban vagy ezek elegyében körülbelül -10 C° és körülbelül 200 C° közötti hőmérsékleten végzett kezelés hatására. Ha a (I) általános képletű (R1 = —COOH) szabad karbonsavakat akarjuk megkapni, a hevítést előnyösen néhány órán át végezzük vizes vagy vizes-alkoholos oldatban, előnyösen inert gáz, ügy nitrogén alatt. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a (ül) általános képletű vegyületek ciklizálásával is. A (III) általános képletű vegyületek lehetnek
