166257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidin-származékok előállítására
3 166257 4 voltak a fent említett paraméterekre. Ezenfelül ezek a kedvező biológiai jellemzők általában igen kis mérgező képességgel párosulnak, mivel egereknél az LD5 0 magasabb 600 mg/kg-nál i.p. A következő - a találmány oltalmi körét nem korlátozó - példák részletesen leírják a találmányt. í 1. példa 3-Metil-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)- izoxazolidin a) 26 g (0,25 M) N-hidroxi-uretán és 54 g (0,25 M) 1,3-dibróm-bután 500 ml abszolút etanollal készült oldatához keverés közben, 5°C-on hozzáadjuk 35,7 g (0,25 M) kálium- hidroxi-uretán és 100 ml abszolút etanol szuszpenzióját és a keverést ezen a hőmérsékleten 3 óráig folytatjuk. Ezután cseppenként, szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 ml abszolút etanolban oldott 14 g (0,25 M) kálium-hidroxidot; szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd az elegyet visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk. A képződött szilárd, oldhatatlan ásványi sót leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietiléterben, kétszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal és híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomás alatt desztilláljuk. 23,4 g nyers 2-karbetoxi-3-metil-izoxazolidint kapunk. Forráspont 110-112°C/20 Hgmm. b) 22,5 g nyers 2-karbetoxi-3-metil-izoxazolidint 370 ml vizes 18%-os hidrogén-klorid-oldatban 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízben feloldva 150 ml vizes 50%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kivárt olajos terméket káliumkarbonát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot csökkentett nyomás alatt desztillálva 6,65 g nyers 3-metil- izoxazolidint kapunk. Forráspont 75-90°C/100 Hgmm. c) 6,75 g nyers 3-metil-izoxazolidin és 12 ml (0,085 M) trietil-amin 135 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként, keverés közben, 5—10°C-on hozzáadunk 90 ml metilénkloridban oldott 18 g (0,078 M) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot. A keverést 1 óráig szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután 2 óráig az oldószer forráspontján folytatjuk a keverést, majd a reakcióelegyet vízzel, hidrogén-kloriddal, híg nátrium-hidrogén- karbonáttal és újra vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott olajos maradékot , diizopropil-éterrel felvesszük. A képződött szilárd csapadékot szűrjük és diizopropil-éterből átkristályosítva 10,8 g 3-metil-2- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)- izoxazolidint kapunk. Olvadáspont 83-84°C. 2. példa 2-(4-Acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)- 3-metil-izoxazolidin Ezt a vegyületet lényegében az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, 3-metil- izoxazolidinből és 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil-kloridból kiindulva. Kitermelés 56,4%. Olvadáspont 87-89°C. 3. példa 4-Etil-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)- izoxazolidin a) 34,7 g (1,15 M) nátriumhidrid 80%-os olajos szuszpenzióját hozzáadjuk 2600 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 225 g (2,14 M) N-hidroxiuretánhoz. Az így előállított nátrium-hidroxi-uretánoldathoz cseppenként, keverés közben hozzáadunk 600 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 226 g (1,15 M) 2-etil-l,3-dibróm-propánt. A keverést szobahőmérsékleten 3 óráig folytatjuk, majd hozzáadjuk 34,7 g (1,15 M) nátrium-hidrid 80%-os olajos szuszpenzióját, a hőmérsékletet 15—20°C között tartva. A keverést szobahőmérsékleten 20 óráig folyatatjuk, majd a dimetil-formamidot 50°C-on vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldva ötször extraháljuk dietil-éterrel. Az éteres oldatokat összegyűjtjük, híg, nátrium-hidroxiddal és telített vizes 2Q nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott olajos maradékot desztilláljuk és a nyers terméket kromatografáljuk, eluensként benzolt és benzol/dietiléter elegyeket használva. A benzol/dietíl-éter frak-25 ciókból 62,3 g 2-karbetoxi-4-etil-izoxazolidint kapunk. Forráspont 108°C/1,5 Hgmm. b) Az a) pontban kapott vegyületet az 1. példa b) pontja szerint hidrolizálva 4-etil-izoxazolidint kapunk. Kitermelés 62,5%. Forráspont 115-117°C/ 30 110-130 Hgmm. c) A címben feltüntetett vegyület előállítása céljából 4-etil-izoxazolidin és 3,4,5-trimetoxi- benzoilklorid ekvimolekuláris mennyiségeit reagáltatjuk, az 1. példa c) pontja szerint. Kitermelés 86,5%. Forrás-35 pont 180-185°C/0,1 Hgmm. 4. példa 5-Karbometoxi-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-40 izoxazolidin Ezt a vegyületet az 1. példa c) pontjában leírtak szerint állítjuk elő, 5-karbometoxi-5- metil-izoxazolidinből (az utóbbi vegyületet M. Ochiai,. M. Obayashi 45 és K. Morita, Tetrahedron, 23, 2641, 1967 szerint készítjük el) és 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridból kiindulva. Kitermelés 71%. Fonáspont 195°C (0,1 Hgmm-nél). 50 5. példa 2-(4-Acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)- 5-karbometoxi-5-metil-izoxazolidin 55 A címben megnevezett vegyületet lényegében az 1. példa c) pontjában leírtak szerint állítjuk elő, 5-karbometoxi-5-metil-izoxazolidinból és 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil-kloridból kiindulva. Kitermelés 83,5%. Olvadáspont 98-99°C (abszolút etanolból). 6. példa 5-Fenil-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)- izoxazolidin 55 a) 15,3 g (0,107 M) kálium-hidroxi-uretán és 100 ml abszolút etanol szuszpenziójához 14,15 g (0,051 2
