166211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(halogénfenil- tioacetamido)- CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

7 166211 8 tal (Na-S-C-NH2

) kezelve a megfelelő 3-arránotiokarboniltiometilszármazékot állíthatunk elő. Az előállításhoz például a 3 573 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott eljárást használjuk. A 3-metil- oldallánccal rendelkező vegyületeket a 3 124 576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint eljárva, a 7-aminodezacetoxicefalosporánsav (7—ADCA) acilezésével állítjuk elő. Előállíthatjuk ezeket a vegyületeket a 3 591 585 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a penicillinszulfoxidészter átalakításával kapott 7-aminodezacetoxicefalosporinészterek acilezésével is. A 3-tiometü- oldallánccal rendelkező vegyületeket ismert eljárások szerint, a cefalosporin C-t, a 7-arrünocefalosporánsavat vagy ezek észter- vagy N—védőcsoporttal szubsztituált származékait a megfelelő tiollal reagáltatva állítjuk elő. Ezzel kapcsolatban például a 3 516 996 vagy 3 530 123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találunk utalásokat. A cefalosporin C aminoadipoil-csoportja hasítható, a Jkénatomot tartalmazó alapsav vagy észter 7-aminocsoportja a fentiek szerint acilezhető. Az észtercsoportot annak minőségétől függően redukcióval, hidrogenolizissel vagy savas hasítással eltávolíthatjuk, az ezekből előállított sók könnyen elkülöníthetők a reakcióelegyböl, ezek a gyógyszerészeti célból használt hordozóanyagokban jobban oldódnak. A hatóanyag felszívódásának növelésére a halogénfenil-tioacetamido- cefalosporánsavak acetoximetilésztereit állíthatjuk elő és használhatjuk. A találmány szerinti eljárás során használt vegyületek kiindulási anyagainak előállítását a következő részletes példákkal szemléltetjük. 1. példa 100 ml vízmentes benzolban 7,1 g (30 mM) 3,4-diklórfenilmerkaptoecetsavat oldunk, az oldathoz 7,5 g (5,0 ml) (60 mM) oxalilkloridot és egy csepp NJí-dimetil-formamidot (DMF) adunk. 3 órán át 25 C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután filmbepárlóval csökkentett nyomáson eltávolítjuk a benzolt, a desztillációs maradékként kapott sárga színű szirupot benzolban ismételten feloldjuk és a visszamaradt oxalilklorid eltávolítására ismételten desztilláljuk a reakcióelegyet. A desztillációs maradékot 50 ml acetonban oldjuk, majd 1 óra alatt, cseppenként 200 ml, 8,5 g nátriumhidrogén- karbonátot és 8,5 g 7-ACA-at tartalmazó (-5 C°) 50%-os vizes acetonhoz adjuk. Az így kapott elegyet 2 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét lassan 25 C°-ra emeljük. Az acetont csökkentett nyomáson filmbe-Eárióval eltávolítjuk, a desztillációs maradékként apott vizes oldatot 100 ml etilacetáthoz adjuk, az elegy pH-ját sósavval 2-re állítjuk be és extraháljuk. A vizes fázist kétszer 50 ml etilacetáttal ismételten extraháljuk, a szerves fázisokat elkülönítés után egyesítjük és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Szűrés után csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékként kapott átlátszó, sárga színű szirupos anyagot 250 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 30 mM 100 ml etanolban oldott nátrium-2-etilhexanoátot adunk, majd lehűtjük és részlegesen bepároljuk, amikor fehér színű, kristályos termékként a 7-(3,4-diklórfenil-tioacetamido)- cefalosporánsav nátriumsója válik ki az oldatból. Az előállított vegyületet ultraibolya abszorpciós spektrumában a 258 mju-qs hullámhosszon (e = 13 400) figyelhető meg 5 elnyelési maximum, infravörös spektrumában az 1760 cm-l-es hullámhosszon látszik jellemző maximum. 2. példa 10 A 7-(2,5- diklórfeniltioacetamido)- cefalosporánsav nátriumsójának előállítására, megfelelő kiindulási anyagot választva, az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg. Az előállított termék infravörös abszorpciós 15 spektrumában az 1760 cm-1, míg ultraibolya abszorpciós spektrumában a 253 m/z-os (e= 12 550) hullámhosszon látszik elnyelési maximum. 20 3. példa A 7-(3,5- diklórfeniltioacetamido) cefalosporánsav nátriumsójának előállítására, megfelelő kiindulási anyagot választva, az 1. példa szerinti eljárást ismétel-25 jük meg. A termék ultraibolya abszorpciós spektrumában a 260 iriju-os (e = 15 600), míg infravörös spektrumában az 1760 cm-l-es hullámhosszon figyelhető meg elnyelési maximum. 30 4. példa A 7-(2,4- diklór- 5-fluorfeniltioacetamido)- cefalosporánsav nátriumsójának előállítására, megfelelő kiin-35 dulási anyagot választva, az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg. A termék ultraibolya abszorpciós spektrumában a 257 mja-os (e = 17 500), míg infravörös spektrumában az 1760 cm-l-es hullámhosszon figyelhető meg elnyelési maximum. 5. példa 45 100 ml pH 7-es vizes nátriumfoszfát pufferban 4,34 g 7-(3,4-diklórfeniltioacetamido)- cefalosporánsav- nátriumsót oldunk. Az oldathoz 1,16 e l-metil-5-merkapto-tetrazolt adunk. 4 órán át 70 C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, etilacetátot adunk 50 hozzá, sósavval 2-re állítjuk be a pH-ját és extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos terméket etanolban oldjuk, az oldathoz diciklohexilamint adunk, amikor a 55 termék kristályos diciklohexilammóniumsóját kapjuk. Az így előállított 7-[2<3,4-diklórfeniltio> acetamido]-3-(l- metiltetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsav ultraibolya abszorpciós spektrumában a 260 mu-os hullámhosszon (e = 11 600) és infravörös 60 spektrumában az 1760 cm-l hullámhosszon látszik elnyelési maximum. 6. példa 65 Az 5. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 100 ml pH 7-es foszfátpufferban 4