166209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. IX. 2. (EI-430) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1971. IX. 3.-177,869 Közzététel napja: 1974. IX. 28. Megjelent: 1978.1. 17. 166209 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló: Hayes Harold Bemard, vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav előállítására A találmány 7-amino-cef(-3-em-4-karbonsav előállításának tökéletesített eljárására vonatkozik. Közelebbről meghatározva a találmány a cefalosporin C a-amino-adipoil oldalláncának lehasítására szolgáló eljárás tökéletesítését adja meg, melynek során a penicillin típusú vegyületek in situ szétroncsolódnak és ezáltal penicillin szennyeződésektől mentes 7-aminp-cef-3-em4-karbonsav állítható elő. A cefalosporin C-t Cephalosporium-törzsek fermentációjával állítják elő, például a 810 196 sz. 5 nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint. A cefalosporin C mellett különböző penicillin-típusú vegyületek, főleg cefalosporin N is keletkeznek. A cefalosporin C-t hatékonyabb vegyületekké alakítják át, először az a-amino-adipoil oldalláncnak a cefalosporin C molekuláról történő lehasításával, majd az így kapott 7-amino-cefalosporánsavat önmagában ismert módszerekkel acilezve, mikoris a kívánt cefalosporin-antibiotikumok keletkeznek. Az a- amino- 10 adipoil-oldalláncnak a cefalosporin C vegyületről történő lehasítására szolgáló eljárások közül megemlítendő például a 700 125 sz. kanadai illetve 1 041 985 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban vagy a J.Chem.Soc. 83 320 (1963) cikkében ismertetett hasítási módszerek. Ezen hasítási eljárások, valamint ezeknek a 3 499 909 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett javított változata szerint a cefalosporin C karboxilcsoportjait és aminocsoportjait védik, és a védett vegyületet halogénezőszerrel, 15 például foszforpentakloriddal reagáltatva a megfelelő imino-halogenidet állítják elő. Az imino-halogenidet alkohollal reagáltatva a megfelelő imino-éter keletkezik, melynek hidrolízise adja a 7-amino-cefalosporánsavat vagy valamely észterét. Abban az esetben, ha a cefalosporin C karboxilcsoportjait könnyen lehasítható észtercsoporttal védik, a szabad sav (7-ACA) keletkezik. Ellenkező esetben a 7-ACA előállításához még egy további észterhasítási lépés szükséges. 20 A 7-ACA előállításának igen előnyös módszere a cefalosporin C a-amino-adipoil-oldalláncának lehasítása. Ennek során a cefalosporin C karboxilcsoportjait vegyes anhidrid képzéssel védik meg, az antibiotikumot valamely tercier amin jelenlétében karbonsavankloriddal reagáltatva. Az így kapott vegyes anhidridként védett cefalosporin C különösen alkalmas a hasítási reakcióra, mivel a vegyes anhidrid az imino-éter közbenső tennék hidrolízise során ugyancsak lehidrolizál és a 7-amino-cefalosporánsav közvetlenül 25 keletkezik a hasítási reakcióelegyben. Ez a javított hasítási módszer szükségtelenné teszi a védő észtercsoportok alkalmazását, melyek nem hidrolizálhatók könnyen, így eltávolításukra további hidrolízislépcső szükséges. A fentiekben leírt lánchasítási módszert enyhe körülmények között végzik. Ennek következtében bármely penicillin-típusú vegyület, például a cefalosporin N, mely a fermentáció során a cefalosporin C 30 mellett keletkezik, változatlan maradhat a hasítási reakció során, így a 7-amino-cefalosporánsav penicillin szennyezéseket fog tartalmazni. így például a cefalosporin C kiindulási anyag mellett jelenlevő cefalosporin 166 209