166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására

166186 antibiotikus hatású anyagoknak, többek között a cefalosporinnak az előállítására, amelynek során valamely un. penicíllin-szulfoxid-észtert savas körülmények között 100-175 C° körüli hőmérsékletre melegítenek. A 70/1627 sz. délafrikai szabadalmi leírás egy általános módszert ismertet 3ínetil-cef-3-em- 4-karbonsavészterek előállítására, amelynek során valamely pemcfllin-szulfoxid-észtert egy nitrogéntartalmú 5 bázisból és valamely savból képezett sóval melegítenek. Mindkét ismert eljárás esetében a hivatkozott közlemények szerint az átrendeződési reakciót penicillin-szulfoxid-észterekkel kell lefolytatni, mert különben a kapott cefem-származék dekarboxileződik. Azt találtuk, hogy bizonyos katalizátor-rendszerek alkalmazása esetén a szabad sav alakjában alkalmazott penicillin-szulfoxidok jó termelési hányadokkal, simán és gazdaságos módon alakíthatók át az említett 10 átrendeződési reakció útján a megfelelő cefem-származékokká. A b) reakciólépés szerinti átrendeződési reakciót sav-katalizátor jelenlétében folytatjuk le; savas katalizátorként előnyösen valamely több-bázisú savat, mint ortofoszforsavat alkalmazunk, valamely bázisos oldószerrel részlegesen semlegesített állapotban, vagy még előnyösebben valamely gyengén bázisos vegyület, mint piridin vagy kinolin csekély mennyiségének hozzáadásával. Az ilyen katalizátor-rendszereket e 15 leírásban komplexeknek vagy sóknak nevezzük, a megnevezés egyszerűsítése érdekében, meg kell azonban jegyezni, hogy a „komplex" és „só" kifejezéseket ebben az összefüggésben azonos értelemben alkalmazzuk és így e két kifejezést egymással felcseréflietőnek tekintjük. A találmány szerinti reakció körülményei között egyébként ez a só vagy komplex disszociált alakban is lehet. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli alakja tehát oly eljárás 7-acilamido- 3-metil-cef-3-em-20 4-karbonsavak előállítására, amelynek során valamely 6-acilamido- penicillánsav- 1-oxidot gyengén bázisos szerves oldószerben, mint dioxánban vagy dietiléngíikol-dimetiléterben, valamely erős savból egymagában vagy egy 4-nél nem kisebb pK^-értékű nitrogéntartalmú bázis kíséretében álló katalizátor jelenlétében átrendeződési reakciónak vetünk alá. Katalizátorként előnyösen valamely oly nitrogéntartalmú bázist és savat alkalmazunk, amelyek egymással sót vagy komplexet képeznek; ezt a sót illetőleg komplexet in situ a 25 reakcióelegyben is képezhetjük. Savként előnyösen valamely több-bázisú savat, mint valamely foszfortartalmú savat használunk. Az említett foszfortartalmú sav ortofoszforsav, polifoszforsav, pirofoszforsav, foszfprossav, vagy akár valamely foszfonsav is lehet. Foszfonsavként alifás, aralifás vagy aril- foszfonsavak alkalmazhatók; ezek alifás, aralifás vagy aromás csoportja valamely szénhidrogén-, mint rövidszénláncú alkil-, fenilalkil- vagy 30 fenücsoport, vagy pedig valamely például halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített szénhidrogéncsoport lehet. Az üyen alifás foszfonsavak példáiként a rövidszénláncú alkil- és helyettesített alkil-, például halogénalkil-foszfonsavak, mint a metánfoszfonsav, etánfoszfonsav, diklórmetánfoszfonsav, triklórmetánfoszfonsav és jódmetánfoszfonsav említhetők. Az arilfoszfonsavak példáiként a benzol- és helyettesített benzol-, mint halogén- vagy nitrobenzolfoszfonsavak, például brómbenzolfoszfonsav vagy nitrobenzolfosz-35 fonsav említhetők. A foszfortartalmú savak körébe ebben a vonatkozásban beleértendők az említett savak anhidridjei, például a foszforpentoxid is. Nitrogéntartalmú bázison e leírásban olyan bázisos vegyületeket értünk, amelyek a nitrogénatomon kívül esetleg további heteroatomokat, például oxigénatomot is tartalmaznak. Előnyösen azonban gyengén bázisos szerves aminokat alkalmazunk nitrogéntartalmú bázisként. Az alkalmazandó bázis vfeben, 25 C° 40 hőmérsékleten mért pKb-értéke legalább 4 legyen. Az alkalmazott bázis polífunkcionális bázis is lehet, amely az első protonáláá lépésben legalább 4 pKb-értéket mutató nitrogén-funkciót tartalmaz. A szerves bázis primer, szekunder vagy tercier bázis is lehet, előnyösen azonban gyenge tercier szerves bázisokat alkalmazunk. Az ilyen bázisok példáiként a telítetlen heterociklusos bázisok, mint a piridin, kinolin, izokinoliri, benzimidazol és ezek homológjai, mint az alkilcsoporttal helyettesített piridinek és 45 kinolinok, például alfa-, béta- és gamma-pikolinok, továbbá 2- és 4-metil-kinolinok említhetők. Alkalmazhatók halogénnel, például klórral vagy brómmal, acilcsoporttal, például formil- vagy acetilcsoporttal, acilamido-, például acetamido-csoporttal, ciano-, karboxil-, aldoximino- és hasonló csoportokkal helyettesített heterociklusos bázisok is. Alkalmazhatók továbbá szerves bázisként anilin és gyűrűben helyettesített származékai, mint halogén-50 anilinek, például o-klóranilin, m-Uóranilin vagy p-klóranilin, alkil- anilinek, például o-metilanilin vagy m-metilanilin, hidroxi- és rövidszénláncú alkoxi-anilinek, például o-metoxianilin vagy m-hidroxianilin, nitroanilinek, például m-nitroanilin, karboxi-anilinek, például m-karboxianilin, valamint rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmazó N-alkil-anilinek, például N-metilanilin, vagy N,N-dialkilanilinek is. 55 Az alkalmazható katalizátor-rendszerek sorában előnyösek a foszfortartalmú savak nitrogéntartalmú bázisokkal való reagáltatása útján kapott termékek. Jó eredményeket értünk el a találmány szerinti eljárással, az ortofoszforsav sóinak katalizátorként való alkalmazása esetén. Ugyanilyen előnyös eredményeket kapunk azonban akkor is, ha a katalizátort in situ képezzük. A katalizátor-rendszer képzése során a savat lényegileg ekvimolekuláris mennyiségben reagáltatjuk valamely aromás heterociklusos tercier szerves 60 nitrogéntartalmú bázissal, valamely gyengén bázisos oldószer-rendszerben. Előnyös eredményeket kaptunk a találmány szerinti eljárással, ha katalizátorként a piridin, kinolin, izokinolin vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénnel, acil-, acilamido-, ciano-, karboxil- vagy aldoximino-csoporttal helyettesített származékaik felhasználásával készített komplexeket alkalmazhatunk. A nitrogéntartalmú bázisok különösen előnyös komplexeit kapjuk^ia valamely foszfortartalmú savat 65 valamely aromás heterociklusos tercier szerves bázissal reagáltatunk. Előnyös eredményeket kaptunk ilyen esetekben az ortofoszforsav vagy valamely foszfonsav piridinnel, kmolinnal, izokmolinnal vagy e bázisok fentebb említett módon helyettesített származékaival képezett sóinak alkalmazása esetén. így tehát az előnyös katalizátorok példáiként a következőket említhetjük az ortofoszforsav, metánfoszfonsav, etán-