166185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-karbonsav- vegyületek acetaldehid-származékainak előállítására
166185 Rs hidrogénatom vagy metilcsoport; R6 kisszénatomszámú alkilcsoport, ha Rs metilcsoport vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, IV általános 5 képletű csoport, ahol R 1 , R 2 és R 3 a fentiekben megadott, és n 0—6, ha R5 hidrogénatom; és ahol R s és R azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4—7 szénatomos cikloalkilidéncsoportot jelentenek. Az I általános képletben egy négyszöggel jelölt, hidrogén-, szén-, nitrogén- és oxigénatomból álló csoport kötésének természete a részletes szerkezet függvénye, ami viszont a vegyület előállításának körülményeitől 10 függ. A 3 198 804 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és a 661 232 számú belga szabadalmi leírás szerint a vegyület az V általános képlet szerinti Schiff-bázis, vagy a VI általános képlet szerinti ciklikus szerkezetű (az V és VI általános képletekben R, R5 és R 6 a fentiekben megadott csoportokat jelenti) vegyület. A penicillin karboxilcsoportja észterezhető, vagy bázissal reagáltatva a penicillin szerves vagy szervetlen 15 sója állítható elő. Ezenkívül a bázikus ajninocsoport savaddiciós sók képzésében vehet részt. Fentiek szerint, a találmány szerinti eljárás az előállított vegyületek sóinak vagy észtereinek előállítására is vonatkozik. Ilyen nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sók például a 1. savas karboxilcsoporttal és például nátriummal, káliummal, kalciummal, ammóniummal előállított nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sók, aminokkal, például kisszénatomszámú trialkilami-20 nokkal, prokainnal, dibenzüaminnal, N-benzü-0-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N^J'-dibenzüetiléndiaminnal, dehidroabietilaminnal, N^í'-bisz-dehidroabietiletiléiidiaminnal, N-(kisszénatomszámú) -alkilpiperidinekkel, például N-etilpiperidinnel és más, a benzilpenicillin sóinak előállításakor használt aminokkal szubsztituált nem toxikus ammóniumsók, 2. ném toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók, például a bázikus nitrogénatom 25 addíciós sói, például a) ásványi savakkal, például hidrogénklorid, hidrpgénbromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav stb., képzett addíciós sók, vagy b) a szerves savaddiciós sók, például a maleát, acetát, citrát, tartarát, oxalát, szukcinát, benzoát, fumarát, mandelát, (3-naftalinszulfonát stb. 30 A „nem toxikus" és „gyógyászati szempontból elfogadható" sók alatt olyan sókat értünk, amelyek mint végtermék közvetlenül használhatók, vagy a végtermék előállításához intermedierként kerülnek felhasználásra. Igen nagy jelentőségűek az ismertetett karbonsavészterek savaddiciós sói. Ugy találtuk, hogy valamely a-aminocsoporttal rendelkező penicillin karbonilcsoportot tartalmazó 35 vegyülettel, előnyösen acetaldehiddel reagáltatható, amikor vagy a fent megadott Schiff-bázis vagy ciklikus szerkezetű antibiotikum keletkezik. Ha az addíciós reakciót alkalikus pH-értéken, olyan, kezdetben vízmentes oldószerben végezzük, amelyben a reakciótermék gyakorlatilag oldhatatlan, úgy valamely Schiff-bázis szerkezetű termék keletkezik gyarkolatilag kristályos alakban. Ha a terméket bizonyos mértékben oldó oldószerben végezzük a reakciót, a Schiff-bázis ciklikus szerkezetűvé alakulhat át. Az 40 átalakulás legalábbis részben az oldhatóság függvénye, a ciklizáció oldószerben következik be. A szerkezeti változásokat infravörös és mágneses magrezonancia spektroszkópiával követtük és bizonyítottuk. Mivel az aldehid-addiciós reakció során a termék minden molekulájára számítva egy molekula víz keletkezik, a teljesen vízmentes reakcióelegy nehezen biztosítható. A „kezdetben vízmentes" reakcióelegy kifejezés úgy értendő, hogy a reakció kezdetekor a reakcióelegy vízmentes, csak az elkerülhetetlenül jelenlévő, például a 45 reakció során keletkező vízmolekulákat tartalmazza. Ha a reakciót vízben vagy vizet tartalmazó oldószerélegyben végezzük, amelyben a termék oldódik, a keletkező Schiff-bázis ciklikus szerkezetű vegyületté alakul át. így például az ampicillin kalciumsója metilénklorid és izopropanol 50:1 arányú elegyében acetaldehiddel reagáltatható. A reakció során először amorf termék keletkezik, ami oldódás után kikristályosodik. A 50 termék a VII képletű vegyület. A reakciótermék Schiff-bázis szerkezetűvé alakítható úgy, hogy megakadályozzuk az először keletkező termék oldódását, vagy oly módon, hogy a terméket oldódása előtt elkülönítjük. A Schiff-bázis szerkezetű (VIII) általános képletű származékban X jelentése (X) képletű csoport. A Schiff-bázis úgy állítható elő, hogy a vízmentes ampicillin vagy ezen vegyület valamely sójának 55 közelítőleg ekvimoláris mennyiségét valamely előnyös oldószerben reagáltatjuk a megfelelő aldehiddel, és a terméket szűréssel elkülönítjük. Előnyös oldószerként metilénkloridot, acetont, izopropanolt vagy ezek elegyért használjuk. Különösen előnyös oldószerelegy a metilénklorid és az izopropanol 15 arányú elegye. A reakciót szobahőmérsékleten, a termék elkülönítését előnyösen úgy végezzük, hogy szűrés előtt a reakcióelegy hőmérsékletét 5-10 C°-ra csökkentjük. Az ampicillin különböző sóinak kezelésekor az 60 oldószer összetételét és az egyes oldószerek arányát előnyösen változtathatjuk. Például, ha a termék nátriumsóját állítjuk elő, a termelés aceton használatakor javul. A találmány szerinti eljárással a VIII általános képletben megadott vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóit állítjuk elő, amely képletben R fenil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport; X a IX vagy X képletű csoport; és Y 65
