166084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-adipoil)-amido- 3- acetoximetil- CEF- 3-EM- 4-karbonsav elkülönítésére vizes közegből kinolinsó-képzéssel
7 166084 8 nil kinolint adunk, az elegyet 20 percen át keverjük, lehűtjük, majd szűrjük. Az elkülönített N-acilcefalosporin C-kinolinsót etilacetáttal mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson egy éjszakán át szárítjuk. Így 28,7 g N-acilcefalosporin C-kinolinsót kapunk, ami az ultraibolya-analízis szerint 89%-os hatóanyagtartalmú. Kitermelés 73,4%. Az acilezőszert nátriumpropionát és klórecetsavklorid etilacetátban való reagáltatásával állítjuk elő. Acilezőszerként az így előállított anhidrid oldatot használjuk. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást szemléltetjük. 1. példa A példa a találmány szerinti eljárást szemlélteti. 500 ml, milliliterenként 33,0 mg cefalosporin C-t tartalmazó cefalosporin C „gyanta eluátum"-hoz 42 ml klórecetsavas propionsavanhidridet adunk, amit úgy állítunk elő, hogy etilacetátban nátriumpropionátot és klórecetsavkloridot reagáltatunk. Így az oldathoz egy mól cefalosporin C-re számítva 2 mól anhidridet adagoltunk. A reakcióelegy hőmérséklete 20 °C, pH-ját 60 ml nátriumborát pufferral 9,0-re állítjuk be. Az acilezés teljessé válásakor 26,2 ml kinolint adunk a reakcióelegyhez, majd pH-ját 61 ml 30%-os kénsavval 3,3-ra állítjuk be. Két órán át keverjük az elegyet, ez alatt a sóvá alakulás teljesen lejátszódik, majd 15 C C hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót, és szűrjük. Az elkülönített kristályos N-acilcefalosporin C-kinolinsót vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson, egy éjszakán át szárítjuk. Így 22,5 g terméket kapunk, amely 97,1% hatóanyagot tartalmaz. Kitermelés: 86%. 2. példa A példa a vízben kivitelezett kristályosítási eljárást szemlélteti, ami előnyösen használható az N-acilcefalosporin C-kinolinsó elkülönítésére szűrt fermentléből. Megfelelő mennyiségű, literenként 13 g alumíniumszulfát-oktadekahidráttal és 10 ml 6,6%os polietiléniminnel kezelt és 25,8 g cefalosporin C-t tartalmazó, szűrt fermentlevet kétszeres térfogatú metanollal kezelünk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet 530 ml térfogatúra töményítjük és 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot 105 ml klórecetsavas propionsavanhidriddel kezeljük (így az acilezést 1 ekvivalens mennyiségű cefalosporin C-re számítva 5 ekvivalens mennyiségű anhidriddel végezzük). A reakcióelegy pH-ját 145 ml borát-pufferral 9,0-re állítjuk be. Az acilezési reakció lejátszódása után 39 ml kino^ lint adunk a reakcióelegyhez és pH-ját 105 ml 30%-os kénsavval 2,9-re állítjuk be. A savas reakcióelegyet ezután 30 percen át keverjük, amikor az N-acilcefalosporin C-kinolinsó kikristályosodik. Ezt követően 15 °C hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, szűrjük és a szű-5 rési maradékot vízzel mossuk. Egy éjszakán át 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk a terméket, amikor 32,5 g kristályos N-acilcefalosporin C-kinolinsót kapunk. A termék az ultraibolya-analízis szerint 95,4% hatóanyag-10 tartalmú; kitermelés 81,5% (a szűrt fermentiere vonatkoztatva). 3. példa 15 2000 ml, 21,0 g bórsavat, nátriumacetátot és milliliterenként 40,4 mg cefalosporin C-t tartalmazó, nátriumboráttal pufferolt vizes „gyanta eluátum"-hoz 10 perc alatt 50,6 g, 150 mi 20 etilacetáttal készült propionsavanhidrid oldatot adunk a cefalosporin C aminocsoportjának védésére. A reakcióelegy hőmérsékletét vízfürdőben 15—20 °C-ra, pH-ját 25%-os nátriumhidroxid oldattal 8,5 és 9,0 közé állítjuk be. Ami-25 kor a pH állandó marad (körülbelül 3 perccel az anhidrid-adagolás befejezése után), 30 s%-os kénsavoldattal 2,5-re állítjuk be a reakcióelegy pH-ját és 75 g szűrési segédanyagot adunk hozzá. Szűrés után a szűrlethez 91,5 ml kinolint 30 adunk. Kénsavval 3,5-re állítjuk be az oldat pH-ját, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután egy éjszakán át hűtjük (5 °C) a reakcióelegyet. A kivált N-propionilcefalosporin C-kinolinsót szűréssel elkülönítjük, vízzel 35 mossuk és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Így 81,2 g (97,6%-os) terméket kapunk; kitermelés 84,6%. 40 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 7-(amino-adipoil)-amido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav elkülönítésére vizes oldatából, melynek során 45 a 7-(amino-adipoil)-amido-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsavat tartalmazó — adott esetben tisztított — vizes oldathoz egy olyan I általános képletű savanhidridet adunk, amely általános képletben R 2—5 szénatomos alkilcsoport 50 vagy 1—5 szénatomos halogénalkilcsoport, R' 1—5 szénatomos alkil- vagy 1—5 szénatomos halogénalkilcsoport, ahol a halogénalkilcsoportok halogénatomja klór- vagy brómatom, majd az elegyet 0 °C és 30 °C közötti hőmérsék-55 léten és 7 és 11 közötti pH-értéken reagáltatva 7-(acilamino-adipoil)-amido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő, azzal jellemezve, hogy 7-(acilamino-adipoil)-amido-3--acetoximetilL cef-3-em-4-karbonsavat tartalmazó 60 reakcióelegyhez a 7-(acilamino-adipoil)-amido^3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav mennyiségére vonatkoztatva feleslegben kinolin vagy izokinolint adunk, a reakcióelegy pH-ját savval 2,0 és 3,5 k<5zé 65 állítjuk be, 4
