166035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2'-fluor-bifenil-származékok előállítására
3 166035 4 A II általános képletű kiindulási vegyületet, amelynek képletében X hidrogénatomot és Z propilcsoportot jelent, a 4'-(2-fluorfenil)-butirofenon redukciójával, például nátriumbórhidriddel, állíthatjuk elő. 5 Azt a II általános képletű kiindulási vegyületet, amelynek képletében X és Z metilcsoportot jelent, a 4'-(2-fluorfenil)-acetofenon és egy metilmagnéziumhalogenid* reakciójával állíthatjuk elő. io Az I általános képletű új vegyületeknek elsősorban gyulladást csökkentő hatásuk van. A következő vegyületek farmakológiai hatását vizsgáltuk: A 2'-fluor-4-izopropenil-bifenil, B l-(2'-fluor4-bifenilil)-l-butén és C 2'-fluor-4-izopropil-bifenil, összehasonlításul D 4-izopropenil-bifenilt, E 2-(4'-fluor-4-bifenilil)-propént és F fenilbutazont használva. A vegyületek antiexszudatív hatását patkány hátsó mancsán kiváltott karragenin ödémán vizsgáltuk, részben meghatároztuk fekélyt okozó hatásukat, és akut toxicitásukat peroralisan patkányon. Az ödémát Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] módszerével 0,85%-os nátriumklorid oldattal készült 1%-os 35 karragenin-oldat 0,05 ml szubplantáris injekciójával váltottuk ki. A mancs vastagságát Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] módszere szerint mértük. 40 Saját tenyésztésű 120-150 g-os FW 49 jelű hím patkányoknak az ödéma kiváltása előtt 60 perccel nyelőszondán 1%-os tilóz oldatban eldörzsölt vizsgálati anyagot adtunk (1,0 ml/100 g testsúly). Az ödéma kiváltása után 3 órával összehasonlítottuk az átlagos dagadási értéket a látszólag kezelt kontroll állatokéval. A különböző adagokkal elért százalékos gátlási értékek grafikus extrapolálásával meghatároztuk azt az adagot, amely a daganat 35%-os csökkenését idézte elő (ED3S ). A fekélyt okozó hatás vizsgálatát különböző nemű (1:1) 130-150 g-os FW 49 jelű patkányokon végeztük. Az állatoknak három egymást követő napon egyszer nyelőszondán tilózban el-15 dörzsölt vizsgálati anyagot adtunk. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat leöltük. A fekélyeket a gyomor és a doudenum nyálkahártyáján kerestük. Azoknak az állatoknak a százalékos arányából, amelyeknél különböző nagyságú 20 adagok esetén legalább egy fekélyt találtunk, Litchfield és Wilcoxon szerint [J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949)] meghatároztuk az ED50 értékét. 25 Az akut toxicitást egyenlő arányú hím és nőstény FW 49 jelű patkányokon határoztuk meg, amelyek átlagos súlya 135 g volt. A vegyületeket tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LDS0 értékét Litchfield és Wilcoxon szerint azoknak az álla-30 toknak százalékos mennyiségéből határoztuk meg, amelyek a különböző nagyságú adagok hatására 14 napon belül elpusztultak. A terápiás szélesség mértékéül szolgáló terápiás indexet a fekélyt okozó hatás EDS0 értékéből, illetve a perorális LDS0 értékből és az antiexszudatív hatás (karrageninödéma vizsgálat) vizsgálatánál meghatározott ED3S értékéből képezett hányadossal szemléltetjük. A vizsgálati eredményeket a következő táblázatok szemléltetik: Karrageninödéma, p.o. Anyag ED3S mg/kg Akut toxicitás patkányon, p.o.LDs0 Fekélyt okozó hatás patkányon, p.o. ED50 szórási határok szórási határok mg/kg 95%-os mg/kg 95%-os valószínűvalószínűségnél ségnél A B cx ) D E F 22 42 30 210 >200 69 682 1670 1340 529-880 1184-2355 1089-1648 50 70 130 39-65 43-114 106-160 864 793-942 106 82-138 x' Szezámolajban oldva
