166020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa cianoamino-alfa-fenil-acetilamino) -2,2- dimetil-penám-3-karbonsav-7-(alfa cianoamino-alfa-fenil- acetilamino)-3-metil-CEF-3-ÉM-4-karbonsav és származékaik előállítására

5 166020 6 A 2-oxo-l(2H)-piridinkarbonitril a következőképpen is előállítható: 2(lH)-Piridonnak 1 egyenérték 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal készült oldatát vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot 95%-os etanolból átkristályosítjuk. így a 2(lH)-piridon víztartalmú nátriumsóját kapjuk gyöngyházfényű lemezkék alakjában. Ebből a sóból 10,8 g-ot feloldunk 260 ml dimetilformamidban, és az oldatot 0°-on 1,5 óra alatt keverés közben hozzáadjuk 13,0 g brómcianidnak 10 ml dimetilformamiddal készült oldatához. 0°-on való további 10 perc keverés után a dimetilformamidot vákuumban eltávolítjuk. A sötétbarna maradékot feloldjuk kloroformban, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot átbocsátjuk 300 g kovasavgél töltetű oszlopon a színes szennyezések zömének eltávolítására. Az oldószer eltávolítása után kapott 7,65 g szilárd terméket 90-110°-on és 0,02 Torr nyomáson szublimáljuk. Az 5,'67 g szublimátumot 4 :1 arányú benzol-ciklohexán elegyből átkristályosítva 4,24 g 100,5-101,5°-on olvadó tiszta 2-oxo-l(2H)-piridinkarbonitrilt kapunk. 36 mg (20% felesleg) N-ciano-2-piridont (2-oxo-l(2H)-piridinkarbonitrilt) és 0,02 ml piridint hozzáadunk 100 mg 2-aminobenzilpenicillinnek 0,5 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához. A keveréket szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd 50 ml etilacetátba öntjük. Az etilacetátos oldatot kétszer 10-10 ml 0,1 n sósavval, majd vízzel, és végül telített nátriumklorid oldattal mossuk. Vízmentes nátriumszulfáton való szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. így 57,6 mg száraz DL-6-[a-(cianoamino)-a-fenilacetilaminoj-penicillánsavat kapunk. Olvadáspontja 205-207° (bomlik). 4. példa 2,5 g 7-(D-a-amino-a-fenilacetilamino)-cefalosporánsavat és 1,85 g trietilamint feloldunk 25 ml dimetilformamidban. Az oldatot -25°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,65 g brómcianidnak 10 ml vízmentes metanollal készült oldatát. A keveréket -20°-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 600 ml vízmentes étert. A viszkózus, zsíros csapadékot 2 ízben friss vízmentes éterrel mossuk. Azután kevés metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük, és az oldószer eltávolítása után kapott 7-[D-a-(cianoamino)-a-feni!-acetilamino]- cefalosporánsavhoz hozzáadunk 3 ml n-butanolos 2 n káliumetilhexanoátoldatot. Az oldathoz étert adva kicsapódik a 7-[D-a-(cianoamino)-a-fenil-acetilamino]-cefalosporánsav káliumsója. A nyers káliumsót 20 ml metanollal keverjük, a keveréket leszűrjük, és a szüredékhez étert adunk. A csapadékot szívással leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 1,6 g bomlás közben 249°-on olvadó 7-[D-a-(cianoamino)-a-fenilacetilaminoj-cefalosporánsav-káliumsót kapunk. 5. példa 0,42 g (0,01 mól) ciánamidot feloldunk 10 ml n nátriummetilát oldatban, és az oldatot vákuumban 5 bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml vízmentes dimetilformamidban oldjuk. Az oldatot -10°-ra hűtjük, és 20 perc alatt keverés közben ezen ä hőmérsékleten hozzáadjuk, 4,68 g (0,01 mól) 7-[DL-a-bróm-a-fenil-acetilamino]-cefalosporánsav 10 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. Két órai keverés után 600 ml vízmentes étert adunk hozzá. Rövid állás után a felül úszó oldatot dekantáljuk a kicsapódott 7-[DL-a-(cianoamino)-a-fenil-acetilamino ]-cefalosporánsavról. A 13 maradékot kevés metanolban oldjuk, hozzáadunk 6 ml 2 n-butanolos káliumetilhexanoát oldatot, 1 óra hosszat állni hagyjuk, és szűrjük. A szüredékből éter hozzáadásával kicsapjuk a 7-[DL-a-(cianoamino)-a-fenil-acetilamino]-cefalosporánsavat. 01-20 vadáspontja 220-230°. Kitermelés 3,3 g. 6. példa 25 Steril port készítünk intramuszkuláris injekció cáljára a következő alkotórészekből: 7-[D-a-(cianoamino)-a-fenil-acetilamino]-cefalosporánsav, steril 250 g 30 lecitinpor, steril 50 g nátriumkarboximetilcellulóz, steril 20 g A steril porokat aszeptikusán összekeverjük, a keverékkel megtoltunk 1000 steril ampullát, és 35 lezárjuk. Minden ampulla 250 mg hatóanyagot tartalmaz. Az ampullába 1 ml injekcióra alkalmas vizet adva intramuszkuláris injekcióra való szuszpenziót kapunk. 40 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új 6-(a-cianoamino-a-fenil-acetilamino)-2,2-dimetil-penám-3-kar-45 bonsav, 7-(a-cianoamino-a-fenilacetilamino)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav és származékaik előállítására — ebben a képletben A II általános képletű csoportot - R hidrogén-50 vagy alkálifématomot jelent - vagy III általános képletű csoportot — ahol R hidrogénvagy alkálifématomot és X hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent - és 55 Rí fenilcsoportot jelent -azzal jellemezve, hogy a) egy halogéncianidot egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben Rt 60 és A a fenti jelentésűek —, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R II általános képletű csoport ciánamidot egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben Rj és A a fenti 65 jelentésűek, és Hal halogénatomot jelent -, vagy 3