166018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrokinazolinon-származékok előállítására
11 166018 12 Megjegyzés: A táblázat első oszlopában szereplő sorszámok az alábbi IV. táblázat megfelelő számaira utalnak. MIG: minimális gátló koncentráció MTK: minimális toxikus koncentráció Sejtek: csirke-embrió fibroblast-sejtek Vírus: Vaccinia vírus IHD törzs, 1,1X104 E kémcsövenként Megfigyelés: 3 napos inkubáció (37 C°-on) után mikroszkóppal. 10 20 5. példa A terápiás hatás vizsgálata, egéren, kísérletileg 15 kiváltott Vaccinia fertőzéssel. Háromhetes hím egereket (ICR törzs) alkalmaztunk a kísérlethez. 2,2 x 104 E Vaccinia vírust (IHD törzs) adtunk be intranazális úton mindegyik állatnak. Az állatokat 2 órával a fertőzés előtt, valamint 4, 16, 28, 40, 52, 64, 76, 88 és 100 órával a fertőzés után orális vagy szubkután úton kezeltük a vizsgált vegyületekkel. Ezután az egereket a fertőzéstől számított 12 napon keresztül megfigye- 25 lés alatt tartottuk. A kísérleti eredményeket, az egerek túlélésének százalékarányában kifejezve az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze. A vizsgált 3., 10. és 12. sz. új vegyületek az összehasonlításul ugyanilyen kísérleti módszerrel alkalmazott metizazonnal kedvezőbbeknek mondhatók, minthogy nemcsak ugyanolyan jó hatást mutatnak, hanem teljesen mentesek a mellékhatásoktól, így például a 12. sz. vegyület akut 35 toxikussága egéren, intraperitoneális injekció útján történő beadás esetén lényegesen kisebb, mint a metizazoné, ami világosan kitűnik az alábbi III. táblázat adataiból is. A metizazonnal kezelt egerek esetében súlyos gasztro-duodenális haemorrágia és bélfekélyek kép-Megjegyzés: Állatok: 3 hetes hím egerek (IRC törzs) csoportonként 8 egér Vírus: Vaccinia vírus, IHD törzs Fertőzés: 2,2 xlO4 E állatonként, intranazális úton Kezelés: 100 mg/kg orálisan (p. o.) vagy szubkután úton (s. c), 2 órával a fertőzés előtt, majd 4, 16, 28, 40, 52, 64, 76, 88 és 100 órával a fertőzés után Megfigyelési időszak: 12 nap a fertőzés után. III. táblázat Akut toxikusság egéren, metizazonnal összehasonlítva. Adag A túlélő/vizsgált állatok számaránya mg/kg 12. sz. vegyület metizazon 1000 2000 5/5 4/5 3/5 0/5 30 40 Megjegyzés a táblázathoz: Kísérleti állatok: ddN-törzsű hím egerek, egyenkénti súly 17-20 g. Beadás módja: intraperitoneálisan, 0,5%-os karboximetil-cellulóz-oldatban szuszpendálva. Megfigyelési idő: a beadás utáni 7. napon. Az I—III. táblázatban ismertetett kísérletek során alkalmazott vegyületek kémiai szerkezete: Valamennyi vegyület az (I) általános képletnek felel meg, a nitrocsoport valamennyi vegyületben a 6-helyzetben áll, R2 helyén valamennyi vegyület hidrogénatomot tartalmaz. Az egyes vegyületekben az Rj és R3 helyén álló helyettesítőket az alábbi IV. táblázatban adjuk meg: ződése volt megfigyelhető, a kísérlet során elhullott egerek boncolása során. Ezzel szemben a találmány Vegyület Rí R3 szerinti új vegyületekkel kezelt állatokon sem 45 sorsz. haemorrágia, sem fekély-képződés jelei nem voltak 45 a boncolás során észlelhetők. 1. cíkloheptilmetilfenil-Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. 2. ciklohexilfenil-3. ciklohexilmetilfenil-4. ciklooktilmetilfenil-II. táblázat 50 5. 2-oxa-ciklohexil-metilfenil• 6. piridil-2-metilfenil-Terápiás hatás egéren, kísérleti úton kiváltott 7. ciklopentilmetilfenil-Vaccinia vírus fertőzés esetén. 8. o-klórbenzilfenil-9. o-metilbenzilfenil-55 10. 11. 12. benzil-2-furfuril-2-tetrahidrofurfurilfenilfenilfenil—•— Túlélés %-ban 55 10. 11. 12. benzil-2-furfuril-2-tetrahidrofurfurilfenilfenilfenil-Vizsgált vegyület 10. 11. 12. benzil-2-furfuril-2-tetrahidrofurfurilfenilfenilfenil-p. o. s. c. 13. 1 A 2-ciklohexil-etil-2-izopropoxi-etilfenilfenil-14. 2-ciklohexil-etil-2-izopropoxi-etilfenilfenil-3. 100 100 60 15. N-dietil-karboxamido-metilfenil-10. - 100 16. ciklopropilmetilfenil-12. - 100 17. 2-etoxi-etilfenil-Metizazon 100 100 18. ciklopropilmetilo-klórfenil-Fertőzött, gyógyszerrel 19. ciklopropilmetilciklohexilnem kezelt állatok 0 0 65 20. metiltiometilfenil-6
