166018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrokinazolinon-származékok előállítására
3 166018 4 dáiként a vinil-, allil-, metallil-, butenil- és krotilcsoportok, a polihalogénalkil-csoportok példáiként a 2,2,2-trifluoretil-, 2,2,2-triklóretil-, 2-klór-2,2-difluoretil- és 2,2,3,3,3-pentafluorpropil-csoportok, a helyettesített fenilcsoportok példáiként a halogénfenil-, rövidszénláncú alkilfenil-, rövidszénláncú alkoxifenil- és nitrofenil-csoportok említhetők. Az R, és Rs által a szomszédos nitrogénatommal együtt képezett heterociklusos gyűrű például aziridin-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, piperazin- és morfolin-gyűrű lehet, az R6 heterociklusos csoportok példáiként pirrolidinil-, piperidil-, morfolinil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotienil-, tiaciklohexil-, pirrolil-, piridil-, furil-, piranil-, tienilcsoportok, említhetők. A-Cn H 2n - illetőleg —Cm H 2m — általános képletű alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, az ilyen csoportok példáiként a metilén-, etilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén- és trimetilén-csoportokat említjük. Az (I) általános képletű kinazolinon-származékok kitűnő farmakológiai tulajdonságokat, elsősorban gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és vírusellenes hatásokat mutatnak. A találmány tehát egy új és előnyös eljárást biztosít ezeknek az értékes vegyületeknek az ipari méretekben történő előállítására. Eddig ismert volt már néhány eljárás egyes nitrokinazolinon-származékok előállítására, ilyen eljárásokat például az 1 251 600 sz. nagy-britanniai és a 892 593 sz. kanadai szabadalmi leírás ismertetett. Ezek a korábbi eljárások azonban olyan nitro-helyettesített benzofenon-származékokból indultak -ki, amelyek általában nehezen hozzáférhetők, emellett az ilyen nitro-benzofenon-vegyületek gyakran kevéssé reakcióképesek. így például ha 2-metilamino-benzofenont ecetsavas közegben kálium-cianáttal reagáltatunk, akkor 70% körüli hozammal kapunk l-metil-4-fenil-2(lH)-kinazolinont, ha viszont ugyanezt a reakciót 2-metilamino-5-nitro-benzofenonnal próbáljuk lefolytatni, akkor a kívánt kinazolinon-származék az l-metil-4-fenil-6--nitro-2(lH)-kinazolinon csak nyomokban képződik. Ezért az ilyen ismert eljárások nitro-származékok közvetlen előállítására ipari méretekben nem alkalmasak. A jelen találmány szerinti eljárással azonban az (I) általános képletű nitrokinazolinon-származékok könnyen és nagy termelési hányadokkal állíthatók elő, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű kinazolinon-származékot - ahol Rj, R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely nitrálószerrel reagáltatunk. Az irodalom eddig egyáltalán nem ismertetett olyan eljárást, amellyel a nitro-kinazolinon-származékot nitrálás útján állították volna elő. Az (I) általános képletű vegyületek körében új termékek a szűkebb körű (III) általános képletnek megfelelő nitro-kinazolinon-származékok, e képletben R2, R3 és n jelentése megegyezik a fenti megfittározás szerintivel, R7 pedig egy aromás vagy telített jellegű, 3-6 tagú, egy vagy két nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, amely egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve, mimellett két szomszédos szénatomon levő ilyen alkil-helyettesítő egymással egy benzol vagy ciklohexán-gyűrűvé lehet összakapcsolódva. Az egyéb (I) általános képletű vegyületek, amelyek tehát R7 5 fenti meghatározásának megfelelő R7 —C n H 2n — csoporttól (n = 0, 1, 2 vagy 3) eltérő, de egyébként Rí fenti meghatározásának megfelelő R, helyettesítőt tartalmaznak, az irodalomból — például a fentebb idézett szabadalmi leírásokból - már 10 ismert termékek. Az (I) általános képletű nitro-kinazolinon-származékoknak a jelen találmány szerint történő előállítása során tehát valamely (II) általános képletű kinazolinon-származékot nitrálószerrel rea-15 gáltatunk. Az ilyen célra alkalmas nitrálószerek példáiként a híg salétromsav, koncentrált salétromsav, füstölgő salétromsav, vegyes nitrálósavak (például salétromsav vagy füstölgő salétromsav kénsavban, ecetsavban, ecetsav-anhidridben, foszfor-20 savban vagy hasonlókban), káliumnitrát kénsavban, réz(II)-nitrát ecetsav-anhidridben, acil-nitrátok (például acetil-nitrát vagy benzoil-nitrát), dinitrogén-pentoxid, tetranitrometán és nitrónium-tetrafluoroborát említhetők. A reakciót lefolyásának 25 szabályozása érdekében hűtés vagy melegítés közben is lefolytathatjuk, ami az alkalmazott kündulóanyag és/vagy nitrálószer természetétől függően kívánatos lehet. Egyes esetekben erélyesebb reakciókörülmények között dinitro-származék képződ-30 het. Az eddigi irodalom nem tartalmaz arra vonatkozó közlést, hogy az (I) általános képletű kinazolinon-származékok vagy ezekhez hasonló vegyületek ilyen jelentős vírus-ellenes hatással rendel-35 keznének. Amint erről L. Weinstein „Pharmacological Basis of Therapeutics" (L. S. Goodman et A. Gilman, McMillan Company) 1970 c. munkájának 1305—1307 oldalán beszámol, eddig igen kevés 40 szer bizonyult klinikailag alkalmazhatónak vírusellenes gyógyszerként, bár hosszú idő óta beható vizsgálatok folytak olyan anyagok felkutatására, amelyek vírusos fertőzések gyógykezelésére alkalmazhatók. Az idézett közlemény az idoxuridin, 45 amantadin és metizazon nemzetközi szabad elnevezés alatt ismert szintetikus vírus-ellenes szereket írja le klinikai célokra alkalmas szerekként. Az indoxuridin azonban csupán a DNA-típusú vírusok, mint a Herpes simplex és a Vaccinia vírus ellen 50 hatásos, emellett ez a vegyület nagyfokú toxikussága következtében csak helyileg alkalmazható gyógyászati célokra. Eddig csupán az amantadint alkalmazzák klinikailag az A2 influenza-vírus által okozott fertő-55 zések megelőzésére. Minthogy ez a vegyület erős mellékhatásokat gyakorol a központi idegrendszerre, gyógyászati alkalmazása során igen nagy óvatossággal kell eljárni. 60 A metizazont sokat ígérő vírus-ellenes szernek tekintik a himlő-fertőzések ellen. Weinstein azonban idézett munkájában erről a következőket írja: „Nincs még tisztázva a metizazon jelentősége a himlő-jellegű vírusos fertőzések terápiájában, ez a 65 szer még a kísérletezés állapotában van." Emellett 2
