166016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamid származékok előállítására
3 166016 4 A III általános képletű benzamidok előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mert befolyásolják az emésztőrendszer működését, nevezetesen anti-emetikus hatásúak. Az amidáláshoz használt 2-alkoxi-4-szubsztituált benzoe savanhidridek új vegyületek, és például olyan módon állíthatók elő, hogy valamely 2-alkoxi-4-szubsztituált benzoesav-származékot kondenzálószerrel — például diciklóhexil-karbodiimiddel — reagáltatunk. A találmány műszaki jellemzőinek részletesebb megvilágítása érdekében, az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 10 15 A megfelelő dihidroklorid-só előállítása céljából a kapott bázist 3 térfogatrész abszolút alkoholban oldjuk, és a kapott oldathoz 5 n alkoholos sósavoldatot adunk. A kivált dihidroklorid-sót centrifugáljuk és alkohollal mossuk. Az így kapott fehér szilárd só 134-135 C°-on olvad. A fentiek szerint előállított N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid ED5 0 értéke 26,8 jtxg/testsúly kg, LDS0 értéke intravénás adagolás esetén 37,9 mg/testsúly kg. 2. példa N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-acetamido-5-klór-benzamid előállítása. 1. példa 1- lépés: 2-metoxi-4-acetamido-5-klór-benzoesavanhidrid előállítása. N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór- 20 Mindenben az 1. példa 1. lépésében leírt módon -benzamid előállítása. járunk el, azonban kiindulási vegyületként 2-met-1. lépés: 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavanhid- oxi-4-acetamido-5-klór-benzoesavat használunk. A rid előállítása. termék olvadáspontja 300 C° fölött van. 10,8 g 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesav 300 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához keverés közben, jéghűtés mellett hozzáadjuk 10,3 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet ilyen feltételek mellett 40 percen át keverjük, majd két és fél órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést, és ezt követően az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegy szűrése után kapott oldatból az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 70 ml etil-acetátot adunk, és az így kapott elegyet felmelegítjük, majd melegen szűrjük. Lehűtés után az elegyet szűrjük és szárítjuk. így 90%-os hozammal kapjuk a 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavanhidridet. Acetonból végzett átkristályosítás után 300C°-nál magasabb olvadásponttal kapjuk a kívánt anhidridet. 25 30 35 40 Elemzés: számított: talált: C = 49,89%, N = 7,29%, C = 49,66%, N = 7,14%, H = 3,66%, Q = 18,41%, H = 3,64%, Q = 18,21%. 45 50 2. lépés: N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása. 0,77 g 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavanhidrid 5 ml acetonnal készített szuszpenziójához 1 ml acetonban oldva hozzáadunk 0,70 g N,N-dietil-eti- 55 lén-diamint. A reakcióelegyet 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 3 ml vizet adunk. A képződött 60 kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 0,556 g (91,8%) N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot kapunk 145-147 C° olvadásponttal. 65 2. lépés: N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-acetamido-5-klór-benzamid előállítása. Mindenben az 1. példa 2. lépésében ismertetett módon járunk el, vagyis az 1. lépésben kapott 2-metoxi-4-acetamido-5-klór-benzoesavanhidridet N,N-dietil-etilén-diaminnal reagáltatjuk. A termék olvadáspontja: 99,5-101 C°. 3. példa N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzamid előállítása. 1. lépés: 2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzoesavanhidrid előállítása. Mindenben az 1. példa 1. lépése szerinti módon járunk el, azonban kiindulási vegyületként 2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzoesavat használunk. A termék olvadáspontja 300 C° fölött van. 2. lépés: N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-nitro-5--klór-benzamid előállítása. Mindenben az 1. példa 2. lépése szerinti módon járunk el, vagyis az 1. lépésben kapott 2-metoxi-4--nitro-5-klór-benzoesavanhidridet N.N-dietil-etilén-diaminnal reagáltatjuk. A termék olvadáspontja: 70-72 C°. Szabadalmi igénypont: Uj eljárás a III általános képletű helyettesített benzamid-származékok és azok savaddíciós sóinak az előállítására — amely képletben Rí 1—3 szénatomos alkilcsoportot, R2 amino-, acetamido- vagy nitrocsoportot, X halogénatomot, míg Y di-(l—3 szénatomos)-alkil-amino-(l—3 szénatomos)-alkil-csoportot jelent —, 2
